Efficacia e sicurezza di Alflutinib nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con T790M

Criterio di inclusione:

• 1.Maschio o femmina, di età non inferiore a 18 anni.
• 2. NSCLC confermato istologicamente o citologicamente e localmente avanzato o metastatico, non idoneo per chirurgia/radioterapia.
• 3. I pazienti che hanno una progressione della malattia dopo un precedente trattamento continuo con TKI dell'EGFR di 1a/2a generazione (valutazione in base all'evidenza di imaging, giudicata dal centro di ricerca) saranno reclutati e i pazienti con mutazione T790M primaria potranno non aver ricevuto alcuna terapia mirata all'EGFR prima rilevamento.
• 4. I campioni di tessuto/cellule raccolti da pazienti che hanno ricevuto la progressione del trattamento recente (TKI o chemioterapia) devono essere confermati come positivi alla mutazione T790M dal rilevamento del laboratorio centrale, mentre non è necessario raccogliere campioni per i pazienti con mutazione T790M primaria.
• 5. Performance status ECOG da 0 a 2. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• 6. Almeno una lesione misurabile mediante TC o RM. La lesione misurabile non dovrebbe ricevere trattamenti locali, come la radioterapia. Se si conferma che le lesioni localizzate nelle regioni precedentemente trattate progrediscono, possono essere scelte come lesione secondo RECIST Versione 1.1.

• 7. La funzionalità degli organi deve soddisfare i seguenti requisiti (i pazienti non devono ricevere trasfusioni di sangue, emoderivati, fattori stimolanti emopoietici e albumina):

  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 109/L, Conta piastrinica >= 75 x109/L, Emoglobina >= 90 g/L;
  • Alanina aminotransferasi/Aspartato aminotransferasi <= 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o <= 5 volte in presenza di metastasi epatiche;
  • Bilirubina totale <= 1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o <= 3 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche;
  • Creatinina <=1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina >= 50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault);
• 8. Le donne che hanno un potenziale di fertilità prima della menopausa devono sottoporsi a un test di gravidanza nel periodo di tempo di 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo (esame del sangue o analisi delle urine) prima dell'inizio della somministrazione ; tutti i pazienti arruolati devono assumere i metodi contraccettivi di barriera durante la terapia e tre mesi dopo la terapia
• 9. I pazienti sono offerti volontari per iscriversi e firmare un modulo di consenso informato scritto e possono seguire il programma terapeutico e il piano di visita.

Criteri di esclusione:

• 1. Trattamento precedente come segue: i pazienti hanno ricevuto qualsiasi chemioterapia o immunoterapia citotossica (come anticorpo PD-1, anticorpo PD-L1) da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 21 giorni prima dell'ingresso nello studio; Il tempo dall'interruzione dell'assunzione di qualsiasi farmaco antitumorale bersaglio di un trattamento precedente all'ingresso nello studio è inferiore alla sua emivita 5 volte superiore (ad esempio, il tempo per erlotinib è inferiore a 8 giorni, il tempo per gefinitib è inferiore a 10 giorni, il tempo per icotinib è inferiore a 2 giorni, il tempo per afatinib è inferiore a 8 giorni); Il tempo dall'interruzione dell'assunzione di qualsiasi farmaco studiato o farmaco antitumorale di un trattamento precedente all'ingresso nello studio è inferiore alla sua emivita 5 volte superiore; Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (esclusi interventi chirurgici di ricostruzione del passaggio vascolare e operazione di biopsia); Pazienti sottoposti a oltre il 30% di radioterapia del midollo osseo o irradiazione di un'ampia area
• 2. Pazienti precedentemente trattati con EGFR-TKI di terza generazione, farmaco analogo (come Osimertinib (Tagrisso®, AZD9291), Rociletinib (CO-1686), Olmutinib (Olita®,HM61713), ASP8273, EGF816, HS-1029 e avitinib), o i loro farmaci sfusi e farmaci generici.

• 3. I pazienti stavano assumendo e non potevano interrompere i farmaci entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I farmaci sono i seguenti:

  • Potenti inibitori o induttori del CYP3A4;
  • Medicina tradizionale cinese e preparati aventi finalità terapeutiche antitumorali；Terapia adiuvante antitumorale della medicina tradizionale cinese e preparati; Farmaci con attività antitumorale per i pazienti giudicati dallo sperimentatore.
• 4. Esisteva una reazione tossica non recuperata dovuta a terapia precedente, con oltre 1 grado di CTCAE (tranne l'alopecia) o 2 gradi se mai applicato DDP per curare la neuropatia correlata.
• 5. Compressione spinale o metastasi cerebrali che presentano sintomi ma non trattate (ad eccezione di quelli che non presentano sintomi con condizioni stabili e non applicano corticosteroidi per 4 settimane prima dell'inizio del percorso)
• 6. Qualsiasi evidenza che dimostri malattia sistemica controllata grave o inadeguata. Ad esempio pazienti con ipertensione controllata inadeguatamente considerata non idonea al percorso o che pregiudicherebbe la compliance al protocollo, con tendenza emorragica attiva, con infezione attiva come HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), con HCV, con HIV et al. (ad eccezione dei portatori di HBV quelli che il ricercatore ha ritenuto soddisfacenti il ​​criterio).
• 7. Qualsiasi condizione che influisca sull'assunzione del farmaco o che influisca in modo significativo sull'assorbimento o sui parametri farmacocinetici, inclusi qualsiasi tipo di nausea o vomito incontrollabili, gastroenteropatia cronica, disabilità nella deglutizione e anamnesi di resezione o intervento chirurgico gastrointestinale.
• 8. Qualsiasi condizione soddisfi i seguenti standard cardiaci: l'ECG mostra un QTc>470 msec in stato di riposo (ripetere in 48 ore quando viene scoperto un primo anormale, prendere la media delle due misurazioni). Tutti i tipi di anomalie del ritmo cardiaco, della conduzione e del profilo ECG a riposo con significato clinico, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco di conduzione di grado 2 o 3 e intervallo PR > 250 msec. Eventuali fattori che aumentano il rischio di estensione dell'intervallo QTc o che portano ad aritmia, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, qualsiasi parente di primo grado affetto da sindrome del QT lungo o che ha subito una morte improvvisa inspiegabile prima dei 40 anni, o l'assunzione di farmaci che portano ad un QTc più lungo.
• 9. Esame ecocardiografico: LVEF<50%
• 10. Qualsiasi storia di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni richiede terapia steroidea o malattia polmonare interstiziale attiva con evidenza clinica durante il reclutamento.
• 11. Esame funzionale polmonare: FEV1/FVC<70% e FEV1<30% o (DLCO%) <40%.
• 12.Pazienti con insorgenza acuta o in corso, sintomi polmonari e malattia polmonare interstiziale che i ricercatori hanno ritenuto non idonei per il percorso.
• 13. Pazienti con altri fattori che i ricercatori hanno ritenuto non idonei per il percorso (ad esempio, pazienti che non sono disposti a seguire la procedura, limitazioni o requisiti, che hanno subito un allotrapianto di midollo osseo, che hanno convissuto altri tipi di tumore maligno o che hanno mostrato allergici ai principi attivi o all'adiuvante inattivo del farmaco sperimentale, nonché farmaci con struttura chimica simile o della stessa classe).
• 14. Mutazione confermata dell'inserzione dell'esone EGFR 20 in qualsiasi momento dopo la prima diagnosi.