Ниволумаб и рамуцирумаб фазы II для пациентов с ранее леченной мезотелиомой

Критерии включения:

• Мужчина или женщина ≥ 18 лет на момент согласия.
• Гистологически подтвержденная злокачественная мезотелиома, не поддающаяся радикальному хирургическому вмешательству и получившая хотя бы один режим химиотерапии, содержащий пеметрексед.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• общий билирубин < 1,5 мг/дл (25,65 мкмоль/л) ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 мг/дл (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
• аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН или ≤ 5 × ВГН для субъектов с известными метастазами в печень
• аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН или ≤ 5 × ВГН для субъектов с известными метастазами в печень
• гемоглобин ≥ 8 г/дл, субъекты, нуждающиеся в переливании крови, не будут допущены к участию в исследовании
• абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л
• количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л
• креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше ВГН или клиренс креатинина (определяемый путем сбора мочи за 24 часа) ≥40 мл/мин быть выполненным)
• белок мочи субъекта составляет ≤1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи (UA; если тест-полоска мочи или обычный анализ мочи ≥2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать <1000 мг белка за 24 часа, чтобы разрешить участие в этом протоколе) )
• МНО < 1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) (ЧТВ/аЧТВ) < 1,5 x ВГН (если не проводится антикоагулянтная терапия)
• Субъекты, получающие полную дозу антикоагулянтов, должны получать стабильную дозу (минимальная продолжительность 14 дней) перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина (НМГ). Пациенты, получающие варфарин, должны быть переведены на низкомолекулярный гепарин и должны достичь стабильного профиля коагуляции до первой дозы протокольной терапии. Для гепарина и НМГ не должно быть активного кровотечения (т. е. кровотечения в течение 14 дней до первой дозы протокольной терапии) или патологического состояния с высоким риском кровотечения (например, опухоль, поражающая крупные сосуды или известные варикозные узлы) .
• Субъекты должны быть готовы пройти биопсию под контролем КТ (т. е. чрескожную биопсию легкого под контролем изображения) для получения опухолевой ткани в течение 28 дней до начала лечения и после 4 циклов (8 недель) лечения.
• Женщины детородного возраста (WOCP) должны быть готовы использовать противозачаточные средства, как указано в протоколе.
• Мужчины, которые не бесплодны хирургически или с медицинской точки зрения, должны дать согласие на использование контрацепции, как указано в протоколе.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум 1 опухоль, отвечающая критериям целевого поражения в соответствии с модифицированными критериями RECIST 1.1 и полученная с помощью визуализации в течение 28 дней до регистрации в исследовании.
• Допустимо предварительное внутриполостное введение цитотоксических или склерозирующих агентов (включая блеомицин).
• Лучевая терапия должна быть завершена более чем за 28 дней до регистрации в исследовании, а измеримое заболевание должно находиться за пределами порта облучения.
• Химиотерапия, содержащая пеметрексед, должна быть завершена более чем за 28 дней до регистрации в исследовании.
• Необходимо предоставить письменное информированное согласие и разрешение HIPAA, утвержденное Институциональным контрольным советом (IRB). ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Вся предыдущая токсичность разрешилась до степени 1 или ниже.

Критерий исключения:

• Любое желудочно-кишечное кровотечение 3-4 степени в течение 3 месяцев до регистрации в исследовании.
• Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или любая другая серьезная тромбоэмболия в анамнезе (тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до регистрации в исследовании.
• Любые артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до регистрации в исследовании.
• Цирроз на уровне Чайлд-Пью B (или хуже), или цирроз (любой степени) с печеночной энцефалопатией в анамнезе, или клинически значимый асцит в результате цирроза. Клинически значимый асцит определяется как асцит вследствие цирроза печени, требующий диуретиков или парацентеза.
• Неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (>160 мм рт.ст. систолическое или >100 мм рт.ст. диастолическое в течение >4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.
• Наличие в анамнезе перфорации/фистулы ЖКТ (в течение 6 месяцев после регистрации в исследовании) или факторов риска перфорации.
• Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до регистрации в исследовании.
• Активные метастазы в головной мозг или карциноматозный менингит. Субъекты с неврологическими симптомами должны пройти КТ головы или МРТ головного мозга, чтобы исключить метастазы в головной мозг. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы исследуемых препаратов и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 14 дней до регистрации в исследовании. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Крупная операция в течение 28 дней до регистрации в исследовании
• Размещение устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до регистрации в исследовании.
• Плановая или запланированная серьезная операция, которая будет выполнена в ходе клинического исследования.
• Получает постоянную антитромбоцитарную терапию, включая аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, включая ибупрофен, напроксен и др.), дипиридамол или клопидогрел или аналогичные средства. Разрешен прием аспирина один раз в сутки (максимальная доза 325 мг/сут).
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на ВИЧ не требуется.
• Известная история положительных результатов тестирования на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию. ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется.
• Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.

• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.

  o ПРИМЕЧАНИЕ. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

• Получали живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими: вакцину против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и брюшного тифа (перорально). Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
• История интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.

• Субъект женского пола беременна или кормит грудью.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины детородного возраста (WOCP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность (либо сывороточный β-ХГЧ с чувствительностью 50 мМЕ/мл, либо тест-полоска мочи в течение 24 часов после регистрации в исследовании).
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины не считаются способными к деторождению, если они соответствуют хотя бы одному из следующих условий: 1) стерилизованы хирургическим путем или 2) в постменопаузе (женщины в возрасте ≥45 лет, у которых не было менструаций более 1 года). ) или 3) не вели гетеросексуальных отношений на протяжении всего исследования. См. раздел 5.6.2.
• Инвазия крупных кровеносных сосудов или значительная внутриопухолевая полость.
• Если у них наблюдается кровохарканье (определяемое как ярко-красная кровь или ≥ ½ чайной ложки) в течение 2 месяцев до первой дозы протокольной терапии или с рентгенологическими признаками внутриопухолевой кавитации или рентгенологически подтвержденными признаками инвазии крупных кровеносных сосудов или инвазии раком.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъекта или помешать соблюдению протокола.
• Любое психическое или медицинское состояние, которое не позволяет субъекту дать информированное согласие или участвовать в исследовании.
• Любое патологическое состояние, связанное с высоким риском кровотечения (например, опухоль с вовлечением крупных сосудов или варикозное расширение вен).
• Известная гиперчувствительность к ниволумабу или рамуцирумабу или любому из их компонентов.
• Известный анамнез активного туберкулеза.
• Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любой другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
• Злокачественные новообразования в анамнезе не допускаются, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, локализованного рака предстательной железы ≤ 7 степени по шкале Глисона. Субъекты с другими солидными опухолями, получавшие радикальное лечение и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до включения в исследование, могут иметь право на участие в исследовании после обсуждения со спонсором-исследователем.
• Лечение любым исследуемым агентом в течение 28 дней до регистрации в исследовании. Субъект должен был оправиться от острых токсических эффектов режима.