Fase II Nivolumab og Ramucirumab til patienter med tidligere behandlet mesotheliom

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• Histologisk bekræftet malignt mesotheliom, der ikke er modtageligt for helbredende kirurgi, og som har modtaget mindst én pemetrexed-holdig kemoterapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• total bilirubin < 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 mg/dl (undtagen forsøgsperson med Gilberts syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dl)
• aspartat aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 × ULN for forsøgspersoner med kendte levermetastaser
• alanin aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 × ULN for forsøgspersoner med kendte levermetastaser
• hæmoglobin ≥ 8 g/dL, forsøgspersoner, der har behov for transfusion, vil ikke være berettiget til at starte undersøgelsen
• absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
• trombocyttal ≥ 100 × 109/L
• serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller kreatininclearance (målt via 24-timers urinopsamling) ≥40 mL/minut (det vil sige, hvis serumkreatinin er >1,5 gange ULN, skal en 24-timers urinopsamling for at beregne kreatininclearance udføres)
• forsøgspersonens urinprotein er ≤1+ på målepinden eller rutinemæssig urinanalyse (UA; hvis urinpinden eller rutineanalysen er ≥2+, skal en 24-timers urinopsamling for protein vise <1000 mg protein på 24 timer for at tillade deltagelse i denne protokol )
• INR < 1,5 og en partiel tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN (medmindre du modtager antikoagulantbehandling)
• Forsøgspersoner på fuld dosis antikoagulering skal have en stabil dosis (minimum varighed 14 dage) af oralt antikoagulant eller lavmolekylært heparin (LMWH). Patienter, der får warfarin, skal skiftes til lavmolekylært heparin og have opnået stabil koagulationsprofil før første dosis af protokolbehandling. For heparin og LMWH bør der ikke være nogen aktiv blødning (dvs. ingen blødning inden for 14 dage før første dosis af protokolbehandling) eller patologisk tilstand, der medfører en høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større kar eller kendte varicer) .
• Forsøgspersoner skal være villige til at gennemgå en CT-guidet biopsi (dvs. billedstyret perkutan lungebiopsi) for at opnå tumorvæv inden for 28 dage før påbegyndelse af behandlingen og efter 4 cyklusser (8 uger) med behandling.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCP) skal være villige til at bruge prævention som beskrevet i protokollen.
• Mænd, der ikke er kirurgisk eller medicinsk sterile, skal acceptere at bruge prævention som beskrevet i protokollen.
• Målbar sygdom, defineret som mindst 1 tumor, der opfylder kriterierne for en mållæsion i henhold til modificerede RECIST 1.1-kriterier, og opnået ved billeddannelse inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering.
• Tidligere intrakavitets cytotoksiske eller skleroserende midler (herunder bleomycin) er acceptable.
• Strålebehandling skal være afsluttet > 28 dage før studieregistrering, og den målbare sygdom skal ligge uden for stråleporten.
• Pemetrexed-holdig kemoterapi skal afsluttes > 28 dage før studieregistrering.
• Skal give skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse godkendt af et Institutional Review Board (IRB). BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
• Al tidligere toksicitet forsvandt til grad 1 eller mindre.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver grad 3-4 GI-blødning inden for 3 måneder før studieregistrering.
• Anamnese med dyb venetrombose, lungeemboli eller enhver anden signifikant tromboemboli (venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose betragtes ikke som "signifikant") i løbet af de 3 måneder forud for undersøgelsesregistreringen.
• Eventuelle arterielle tromboemboliske hændelser, inklusive men ikke begrænset til myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, inden for 6 måneder før undersøgelsesregistrering.
• Skrumpelever på et niveau af Child-Pugh B (eller værre), eller skrumpelever (en hvilken som helst grad) med en historie med hepatisk encefalopati eller klinisk betydningsfuld ascites som følge af skrumpelever. Klinisk meningsfuld ascites er defineret som ascites fra cirrose, der kræver diuretika eller paracentese.
• Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (>160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 uger) på trods af standard medicinsk behandling.
• Tidligere GI-perforation/fistel (inden for 6 måneder efter undersøgelsesregistrering) eller risikofaktorer for perforation.
• Alvorligt eller ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering.
• Aktive hjernemetastaser eller carcinomatøs meningitis. Personer med neurologiske symptomer skal gennemgå en CT-scanning af hovedet eller hjerne-MR for at udelukke hjernemetastaser. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af undersøgelseslægemidler, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 14 dage før studieregistrering. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Større operation inden for 28 dage før studieregistrering
• Placering af subkutan venøs adgangsenhed inden for 7 dage før undersøgelsesregistrering.
• Elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af det kliniske forsøg.
• Får kronisk antiblodpladebehandling, inklusive aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er, inklusive ibuprofen, naproxen og andre), dipyridamol eller clopidogrel eller lignende midler. Brug af aspirin én gang dagligt (maksimal dosis 325 mg/dag) er tilladt.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). BEMÆRK: HIV-test er ikke påkrævet.
• Kendt historie med test positiv for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion. BEMÆRK: Hepatitis B- og Hepatitis C-test er ikke påkrævet.
• Tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.

  o BEMÆRK: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

• Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, BCG og tyfus (oral) vaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.

• Kvindelig forsøgsperson er gravid eller ammer.

  • BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder (WOCP) skal have en negativ graviditetstest (enten serum β-HCG med en følsomhed på 50 mIU/ml eller urinpinde inden for 24 timer efter undersøgelsesregistrering).
  • BEMÆRK: Kvinder anses ikke for at være i den fødedygtige alder, hvis de opfylder mindst én af følgende: 1) kirurgisk steriliseret eller 2) postmenopausal (en kvinde, der er ≥45 år og ikke har haft menstruation i mere end 1 år) ), eller 3) ikke heteroseksuelt aktiv i undersøgelsens varighed. Se afsnit 5.6.2.
• Større blodkarinvasion eller betydelig intratumorkavitation.
• Hvis de oplever hæmoptyse (defineret som lyserødt blod eller ≥ ½ teskefuld) inden for 2 måneder før første dosis af protokolbehandling eller med radiografisk tegn på intratumorkavitation eller har radiologisk dokumenteret tegn på større blodkarinvasion eller indkapsling af cancer.
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening kan bringe forsøgspersonens sikkerhed i fare eller forstyrre protokoloverholdelse.
• Enhver psykisk eller medicinsk tilstand, der forhindrer forsøgspersonen i at give informeret samtykke eller deltage i retssagen.
• Enhver patologisk tilstand, der indebærer en høj risiko for blødning (for eksempel tumor, der involverer større kar eller kendte varicer).
• Kendt overfølsomhed over for nivolumab eller ramucirumab eller nogen af ​​deres komponenter.
• Kendt historie om aktiv tuberkulose.
• Modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-Cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller evt. andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
• Ingen tidligere malignitet er tilladt bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, lokaliseret Gleason ≤ grad 7 prostatacancer. Forsøgspersoner med andre solide tumorer behandlet kurativt og uden tegn på gentagelse i mindst 3 år før indskrivning kan være berettiget til undersøgelse efter drøftelse med sponsor-investigator
• Behandling med ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage før studieregistrering. Forsøgspersonen skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af kuren.