Fase II Nivolumab e Ramucirumab para pacientes com mesotelioma previamente tratados

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento.
• Mesotelioma maligno confirmado histologicamente não passível de cirurgia curativa e que receberam pelo menos um regime de quimioterapia contendo pemetrexedo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• bilirrubina total < 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 mg/dL (exceto indivíduo com Síndrome de Gilbert, que pode ter bilirrubina total < 3,0 mg/dl)
• aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas
• alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas
• hemoglobina ≥ 8 g/dL, indivíduos que necessitam de transfusão não serão elegíveis para iniciar o estudo
• contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
• contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L
• creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN, ou depuração de creatinina (medida por meio de coleta de urina de 24 horas) ≥40 mL/minuto (isto é, se a creatinina sérica for >1,5 vezes o LSN, uma coleta de urina de 24 horas para calcular a depuração de creatinina deve ser executado)
• a proteína urinária do indivíduo é ≤1+ na vareta ou exame de urina de rotina (AU; se vareta de urina ou análise de rotina for ≥2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar <1000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação neste protocolo )
• INR < 1,5 e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x LSN (a menos que receba terapia anticoagulante)
• Indivíduos em anticoagulação de dose completa devem estar em uma dose estável (duração mínima de 14 dias) de anticoagulante oral ou heparina de baixo peso molecular (HBPM). Os pacientes que recebem varfarina devem mudar para heparina de baixo peso molecular e atingir um perfil de coagulação estável antes da primeira dose da terapia de protocolo. Para heparina e HBPM não deve haver sangramento ativo (ou seja, nenhum sangramento dentro de 14 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo) ou condição patológica presente que apresente alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas) .
• Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia guiada por TC (isto é, biópsia pulmonar percutânea guiada por imagem) para obter tecido tumoral dentro de 28 dias antes do início do tratamento e após 4 ciclos (8 semanas) de tratamento.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCP) devem estar dispostas a usar o controle de natalidade conforme descrito no protocolo.
• Os homens que não são cirurgicamente ou clinicamente estéreis devem concordar em usar métodos contraceptivos conforme descrito no protocolo.
• Doença mensurável, definida como pelo menos 1 tumor que preenche os critérios para uma lesão-alvo de acordo com os critérios modificados do RECIST 1.1 e obtida por imagem dentro de 28 dias antes do registro do estudo.
• Agentes citotóxicos ou esclerosantes anteriores intracavitários (incluindo bleomicina) são aceitáveis.
• A radioterapia deve ser concluída > 28 dias antes do registro no estudo e a doença mensurável deve estar fora da porta de radiação.
• A quimioterapia contendo pemetrexede deve ser concluída > 28 dias antes do registro no estudo.
• Deve fornecer consentimento informado por escrito e autorização HIPAA aprovada por um Conselho de Revisão Institucional (IRB). NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Todas as toxicidades anteriores foram resolvidas para Grau 1 ou inferior.

Critério de exclusão:

• Qualquer sangramento GI de Grau 3-4 dentro de 3 meses antes do registro no estudo.
• Histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo significativo (porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados "significativos") durante os 3 meses anteriores ao registro no estudo.
• Quaisquer eventos tromboembólicos arteriais, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes do registro no estudo.
• Cirrose no nível de Child-Pugh B (ou pior), ou cirrose (qualquer grau) com história de encefalopatia hepática, ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite de cirrose que requer diuréticos ou paracentese.
• Hipertensão descontrolada ou mal controlada (>160 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica por >4 semanas) apesar do tratamento médico padrão.
• História prévia de perfuração/fístula gastrointestinal (dentro de 6 meses após o registro no estudo) ou fatores de risco para perfuração.
• Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes do registro no estudo.
• Metástases cerebrais ativas ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com sintomas neurológicos devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada de cabeça ou ressonância magnética cerebral para excluir metástases cerebrais. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de cérebro novo ou em expansão metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 14 dias antes do registro no estudo. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do registro no estudo
• Colocação do dispositivo de acesso venoso subcutâneo até 7 dias antes do registro no estudo.
• Cirurgia de grande porte eletiva ou planejada a ser realizada durante o estudo clínico.
• Está recebendo terapia antiplaquetária crônica, incluindo aspirina, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs, incluindo ibuprofeno, naproxeno e outros), dipiridamol ou clopidogrel ou agentes similares. O uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325 mg/dia) é permitido.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). NOTA: O teste de HIV não é necessário.
• História conhecida de teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV), indicando infecção aguda ou crônica. NOTA: O teste de hepatite B e hepatite C não é necessário.
• Condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.

  o NOTA: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide (oral). Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.

• A mulher está grávida ou amamentando.

  • NOTA: As mulheres com potencial para engravidar (WOCP) devem ter um teste de gravidez negativo (beta-HCG sérico com sensibilidade de 50 mIU/ml ou fita reagente de urina dentro de 24 horas após o registro no estudo).
  • NOTA: As mulheres não são consideradas em idade fértil se atenderem a pelo menos um dos seguintes critérios: 1) esterilizadas cirurgicamente ou 2) pós-menopáusicas (uma mulher com ≥45 anos de idade e que não tenha menstruado por mais de 1 ano ), ou 3) não heterossexualmente ativo durante o estudo. Consulte a seção 5.6.2.
• Invasão de vasos sanguíneos importantes ou cavitação intratumoral significativa.
• Se eles apresentarem hemoptise (definida como sangue vermelho brilhante ou ≥ ½ colher de chá) dentro de 2 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo ou com evidência radiográfica de cavitação intratumoral ou evidência documentada radiologicamente de invasão de vasos sanguíneos importantes ou envolvimento por câncer.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa colocar em risco a segurança do sujeito ou interferir no cumprimento do protocolo.
• Qualquer condição mental ou médica que impeça o sujeito de dar consentimento informado ou participar do estudo.
• Qualquer condição patológica que apresente alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas).
• Hipersensibilidade conhecida ao nivolumab ou ramucirumab ou a qualquer um dos seus componentes.
• História conhecida de tuberculose ativa.
• Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para a coestimulação de células T ou vias de checkpoint).
• Nenhuma malignidade prévia é permitida, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ, câncer de próstata Gleason ≤ grau 7 localizado. Indivíduos com outros tumores sólidos tratados de forma curativa e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da inscrição podem ser elegíveis para estudo após discussão com o patrocinador-investigador
• Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 28 dias antes do registro no estudo. O sujeito deve ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos do regime.