Phase II nivolumab et ramucirumab pour les patients atteints de mésothéliome déjà traité

Critère d'intégration:

• Homme ou femme ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Mésothéliome malin histologiquement confirmé ne pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative et ayant reçu au moins une chimiothérapie contenant du pemetrexed.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• bilirubine totale < 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 mg/dL (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dl)
• aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques connues
• alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques connues
• hémoglobine ≥ 8 g/dL, les sujets nécessitant une transfusion ne seront pas éligibles pour commencer l'étude
• nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
• numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L
• créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN, ou clairance de la créatinine (mesurée par une collecte d'urine sur 24 heures) ≥ 40 mL/minute (c'est-à-dire, si la créatinine sérique est > 1,5 fois la LSN, une collecte d'urine sur 24 heures pour calculer la clairance de la créatinine doit être effectuée)
• la protéine urinaire du sujet est ≤ 1+ sur la bandelette ou l'analyse d'urine de routine (UA ; si la bandelette d'urine ou l'analyse de routine est ≥ 2+, une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines doit démontrer < 1 000 mg de protéines en 24 heures pour permettre la participation à ce protocole )
• INR < 1,5 et temps de thromboplastine partielle (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x LSN (sauf si vous recevez un traitement anticoagulant)
• Les sujets sous anticoagulation à dose complète doivent recevoir une dose stable (durée minimale de 14 jours) d'anticoagulant oral ou d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM). Les patients recevant de la warfarine doivent passer à l'héparine de bas poids moléculaire et avoir atteint un profil de coagulation stable avant la première dose du protocole thérapeutique. Pour l'héparine et l'HBPM, il ne doit y avoir aucun saignement actif (c'est-à-dire aucun saignement dans les 14 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique) ou une condition pathologique présentant un risque élevé de saignement (par exemple, une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou des varices connues) .
• Les sujets doivent être disposés à subir une biopsie guidée par tomodensitométrie (c'est-à-dire une biopsie pulmonaire percutanée guidée par l'image) pour obtenir du tissu tumoral dans les 28 jours précédant le début du traitement et après 4 cycles (8 semaines) de traitement.
• Les femmes en âge de procréer (WOCP) doivent être disposées à utiliser le contrôle des naissances comme indiqué dans le protocole.
• Les hommes qui ne sont pas chirurgicalement ou médicalement stériles doivent accepter d'utiliser la contraception comme indiqué dans le protocole.
• Maladie mesurable, définie comme au moins 1 tumeur qui remplit les critères d'une lésion cible selon les critères RECIST 1.1 modifiés, et obtenue par imagerie dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Les agents cytotoxiques ou sclérosants intracavitaires antérieurs (y compris la bléomycine) sont acceptables.
• La radiothérapie doit être terminée > 28 jours avant l'inscription à l'étude, et la maladie mesurable doit être en dehors du port de rayonnement.
• La chimiothérapie contenant du pemetrexed doit être terminée > 28 jours avant l'inscription à l'étude.
• Doit fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation HIPAA approuvée par un comité d'examen institutionnel (IRB). REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
• Toutes les toxicités antérieures ont été ramenées au grade 1 ou moins.

Critère d'exclusion:

• Tout saignement gastro-intestinal de grade 3-4 dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de toute autre thromboembolie importante (la thrombose veineuse du port ou du cathéter ou la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme «significatives») au cours des 3 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Tout événement thromboembolique artériel, y compris, mais sans s'y limiter, l'infarctus du myocarde, l'accident ischémique transitoire, l'accident vasculaire cérébral ou l'angor instable, dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Cirrhose de niveau Child-Pugh B (ou pire), ou cirrhose (de tout degré) avec antécédent d'encéphalopathie hépatique, ou ascite cliniquement significative résultant d'une cirrhose. Une ascite cliniquement significative est définie comme une ascite due à une cirrhose nécessitant des diurétiques ou une paracentèse.
• Hypertension non contrôlée ou mal contrôlée (> 160 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique pendant > 4 semaines) malgré une prise en charge médicale standard.
• Antécédents de perforation/fistule gastro-intestinale (dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude) ou facteurs de risque de perforation.
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Métastases cérébrales actives ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des symptômes neurologiques doivent subir un scanner cérébral ou une IRM cérébrale pour exclure les métastases cérébrales. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose de médicaments à l'étude et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant l'inscription à l'étude. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude
• Placement du dispositif d'accès veineux sous-cutané dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Chirurgie majeure élective ou planifiée à effectuer au cours de l'essai clinique.
• reçoit un traitement antiplaquettaire chronique, y compris de l'aspirine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris l'ibuprofène, le naproxène et autres), du dipyridamole ou du clopidogrel ou des agents similaires. L'utilisation d'aspirine une fois par jour (dose maximale de 325 mg/jour) est autorisée.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu. REMARQUE : Le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire.
• Antécédents connus de tests positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC), indiquant une infection aiguë ou chronique. REMARQUE : Le test de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est pas requis.
• Condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe.

  o REMARQUE : La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter : la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, la fièvre jaune, la rage, le BCG et le vaccin (oral) contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.

• Le sujet féminin est enceinte ou allaite.

  • REMARQUE : Les femmes en âge de procréer (WOCP) doivent avoir un test de grossesse négatif (soit β-HCG sérique avec une sensibilité de 50 mUI/ml, soit bandelette urinaire dans les 24 heures suivant l'inscription à l'étude).
  • REMARQUE : Les femmes ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer si elles répondent à au moins l'un des critères suivants : 1) stérilisation chirurgicale ou 2) ménopause (une femme âgée de ≥ 45 ans et qui n'a pas eu de règles depuis plus d'un an ), ou 3) non hétérosexuellement actif pendant la durée de l'étude. Voir section 5.6.2.
• Envahissement majeur des vaisseaux sanguins ou cavitation intratumorale importante.
• S'ils présentent une hémoptysie (définie comme du sang rouge vif ou ≥ ½ cuillère à café) dans les 2 mois précédant la première dose du protocole de traitement ou avec des preuves radiographiques de cavitation intratumorale ou s'ils ont des preuves radiologiquement documentées d'une invasion majeure de vaisseaux sanguins ou d'un enrobage par un cancer.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou interférer avec le respect du protocole.
• Toute condition mentale ou médicale qui empêche le sujet de donner son consentement éclairé ou de participer à l'essai.
• Toute condition pathologique qui comporte un risque élevé de saignement (par exemple, une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou des varices connues.)
• Hypersensibilité connue au nivolumab ou au ramucirumab ou à l'un de leurs composants.
• Antécédents connus de tuberculose active.
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
• Aucune malignité antérieure n'est autorisée, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'un cancer de la prostate localisé de Gleason ≤ grade 7. Les sujets atteints d'autres tumeurs solides traitées de manière curative et sans preuve de récidive pendant au moins 3 ans avant l'inscription peuvent être éligibles pour l'étude après discussion avec le sponsor-investigateur
• Traitement avec tout agent expérimental dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude. Le sujet doit avoir récupéré des effets toxiques aigus du régime.