Nivolumab y ramucirumab de fase II para pacientes con mesotelioma tratado previamente

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento.
• Mesotelioma maligno confirmado histológicamente no susceptible de cirugía curativa y que hayan recibido al menos un régimen de quimioterapia que contenga pemetrexed.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• bilirrubina total < 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 mg/dL (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl)
• aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN o ≤ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática conocida
• alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × ULN o ≤ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática conocida
• hemoglobina ≥ 8 g/dL, los sujetos que requieran transfusión no serán elegibles para comenzar el estudio
• recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
• recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L
• creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el ULN, o aclaramiento de creatinina (medido a través de la recolección de orina de 24 horas) ≥40 ml/minuto (es decir, si la creatinina sérica es >1,5 veces el LSN, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para calcular el aclaramiento de creatinina). ser realizado)
• la proteína urinaria del sujeto es ≤1+ en la tira reactiva o el análisis de orina de rutina (UA; si la tira reactiva de orina o el análisis de rutina es ≥2+, una recolección de proteína en orina de 24 horas debe demostrar <1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en este protocolo )
• INR < 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN (a menos que reciba terapia anticoagulante)
• Los sujetos con anticoagulación a dosis completa deben recibir una dosis estable (duración mínima de 14 días) de anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular (HBPM). Los pacientes que reciben warfarina deben cambiar a heparina de bajo peso molecular y haber logrado un perfil de coagulación estable antes de la primera dosis de la terapia del protocolo. Para la heparina y la HBPM no debe haber sangrado activo (es decir, no debe haber sangrado dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo) o condición patológica presente que conlleva un alto riesgo de sangrado (por ejemplo, tumor que involucra vasos principales o várices conocidas) .
• Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a una biopsia guiada por TC (es decir, una biopsia pulmonar percutánea guiada por imágenes) para obtener tejido tumoral dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento y después de 4 ciclos (8 semanas) de tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil (WOCP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos como se describe en el protocolo.
• Los hombres que no sean estériles quirúrgica o médicamente deben aceptar usar métodos anticonceptivos como se indica en el protocolo.
• Enfermedad medible, definida como al menos 1 tumor que cumple los criterios para una lesión diana de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 modificados, y obtenida mediante imágenes dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio.
• Son aceptables los agentes citotóxicos o esclerosantes intracavitario previos (incluida la bleomicina).
• La radioterapia debe completarse > 28 días antes del registro en el estudio y la enfermedad medible debe estar fuera del puerto de radiación.
• La quimioterapia que contiene pemetrexed debe completarse > 28 días antes del registro en el estudio.
• Debe proporcionar un consentimiento informado por escrito y una autorización HIPAA aprobada por una Junta de Revisión Institucional (IRB). NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Toda la toxicidad anterior se resolvió a Grado 1 o menos.

Criterio de exclusión:

• Cualquier sangrado GI de Grado 3-4 dentro de los 3 meses anteriores al registro en el estudio.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo significativo (la trombosis del catéter o del puerto venoso o la trombosis venosa superficial no se consideran "significativas") durante los 3 meses anteriores al registro en el estudio.
• Cualquier evento tromboembólico arterial, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores al registro en el estudio.
• Cirrosis a un nivel de Child-Pugh B (o peor), o cirrosis (cualquier grado) con antecedentes de encefalopatía hepática, o ascitis clínicamente significativa como resultado de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.
• Hipertensión no controlada o mal controlada (>160 mmHg sistólica o > 100 mmHg diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar.
• Antecedentes previos de perforación/fístula GI (dentro de los 6 meses posteriores al registro en el estudio) o factores de riesgo de perforación.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza en los 28 días anteriores al registro en el estudio.
• Metástasis cerebrales activas o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con síntomas neurológicos deben someterse a una tomografía computarizada de la cabeza o una resonancia magnética del cerebro para excluir la metástasis cerebral. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 14 días antes del registro en el estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al registro en el estudio
• Colocación del dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores al registro del estudio.
• Cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el transcurso del ensayo clínico.
• Está recibiendo terapia antiplaquetaria crónica, que incluye aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, incluidos ibuprofeno, naproxeno y otros), dipiridamol o clopidogrel, o agentes similares. Se permite el uso de aspirina una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día).
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. NOTA: No se requiere la prueba del VIH.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC), lo que indica una infección aguda o crónica. NOTA: No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C.
• Condición que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

  o NOTA: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, vacuna BCG y tifoidea (oral). Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.

• El sujeto femenino está embarazada o amamantando.

  • NOTA: Las mujeres en edad fértil (WOCP) deben tener una prueba de embarazo negativa (ya sea β-HCG en suero con una sensibilidad de 50 mIU/ml o tira reactiva de orina dentro de las 24 horas posteriores al registro del estudio).
  • NOTA: Las mujeres no se consideran en edad fértil si cumplen al menos uno de los siguientes: 1) esterilizadas quirúrgicamente, o 2) posmenopáusicas (una mujer que tiene ≥45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante más de 1 año ), o 3) no heterosexualmente activo durante la duración del estudio. Consulte la sección 5.6.2.
• Invasión importante de vasos sanguíneos o cavitación intratumoral significativa.
• Si experimenta hemoptisis (definida como sangre roja brillante o ≥ ½ cucharadita) dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo o con evidencia radiográfica de cavitación intratumoral o tiene evidencia radiológicamente documentada de invasión de vasos sanguíneos importantes o encapsulamiento por cáncer.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del sujeto o interferir con el cumplimiento del protocolo.
• Cualquier condición mental o médica que impida que el sujeto dé su consentimiento informado o participe en el ensayo.
• Cualquier condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (por ejemplo, un tumor que involucre vasos principales o várices conocidas).
• Hipersensibilidad conocida a nivolumab o ramucirumab o cualquiera de sus componentes.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
• Recibió terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control).
• No se permite ninguna neoplasia maligna anterior, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cánceres de próstata de grado ≤ 7 de Gleason localizados. Los sujetos con otros tumores sólidos tratados de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes de la inscripción pueden ser elegibles para el estudio después de discutirlo con el patrocinador-investigador.
• Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio. El sujeto debe haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos del régimen.