Niwolumab i ramucyrumab fazy II u pacjentów z wcześniej leczonym międzybłoniakiem

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Histologicznie potwierdzony międzybłoniak złośliwy niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego, którzy otrzymali co najmniej jeden schemat chemioterapii zawierający pemetreksed.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• bilirubina całkowita < 1,5 mg/dl (25,65 μmol/l) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ ULN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 mg/dl (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl)
• aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 × GGN lub ≤ 5 × GGN u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby
• aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN lub ≤ 5 × GGN u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby
• hemoglobiny ≥ 8 g/dl, osoby wymagające transfuzji nie będą mogły rozpocząć badania
• bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
• liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l
• stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5-krotności GGN lub klirens kreatyniny (mierzony na podstawie dobowej zbiórki moczu) ≥40 ml/minutę (to znaczy, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest >1,5-krotności GGN, należy wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu w celu obliczenia klirensu kreatyniny wejść na afisz)
• białko w moczu pacjenta wynosi ≤1+ na podstawie testu paskowego lub rutynowej analizy moczu (UA; jeśli test paskowy lub rutynowa analiza moczu wynosi ≥2+, 24-godzinna zbiórka moczu na obecność białka musi wykazywać <1000 mg białka w ciągu 24 godzin, aby umożliwić udział w tym protokole )
• INR < 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN (chyba że stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe)
• Osoby przyjmujące pełną dawkę antykoagulantu muszą przyjmować stabilną dawkę (minimalny czas trwania 14 dni) doustnego antykoagulantu lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). Pacjenci otrzymujący warfarynę muszą zostać przestawieni na heparynę drobnocząsteczkową i osiągnąć stabilny profil krzepnięcia przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem. W przypadku heparyny i LMWH nie powinno występować aktywne krwawienie (tj. brak krwawienia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki protokołu) ani stan patologiczny niosący ze sobą wysokie ryzyko krwawienia (np. guz obejmujący duże naczynia lub znane żylaki). .
• Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się biopsji pod kontrolą tomografii komputerowej (tj. przezskórnej biopsji płuca pod kontrolą obrazu) w celu uzyskania tkanki nowotworowej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia i po 4 cyklach (8 tygodni) leczenia.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCP) muszą być chętne do stosowania antykoncepcji zgodnie z protokołem.
• Mężczyźni, którzy nie są sterylni chirurgicznie lub medycznie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z protokołem.
• Mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej 1 guz spełniający kryteria docelowej zmiany chorobowej zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST 1.1, uzyskana za pomocą obrazowania w ciągu 28 dni przed rejestracją badania.
• Dopuszczalne jest wcześniejsze zastosowanie leków cytotoksycznych lub stwardniających (w tym bleomycyny) do jamy ustnej.
• Radioterapię należy zakończyć > 28 dni przed rejestracją badania, a mierzalna choroba musi znajdować się poza portem napromieniania.
• Chemioterapię zawierającą pemetreksed należy zakończyć > 28 dni przed rejestracją do badania.
• Musi przedstawić pisemną świadomą zgodę i autoryzację HIPAA zatwierdzoną przez Institutional Review Board (IRB). UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
• Wszystkie poprzednie objawy toksyczności ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego.

Kryteria wyłączenia:

• Jakiekolwiek krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3-4 w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją do badania.
• Historia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakiejkolwiek innej istotnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica portu żylnego lub cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za „istotne”) w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją do badania.
• Wszelkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub niestabilna dławica piersiowa, w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją do badania.
• Marskość na poziomie Child-Pugh B (lub gorszym) lub marskość (dowolnego stopnia) z historią encefalopatii wątrobowej lub klinicznie znaczące wodobrzusze wynikające z marskości. Klinicznie znaczące wodobrzusze definiuje się jako wodobrzusze spowodowane marskością wątroby wymagające zastosowania leków moczopędnych lub paracentezy.
• Niekontrolowane lub słabo kontrolowane nadciśnienie (>160 mmHg skurczowe lub >100 mmHg rozkurczowe przez >4 tygodnie) pomimo standardowego postępowania medycznego.
• Wcześniejsza historia perforacji/przetoki przewodu pokarmowego (w ciągu 6 miesięcy od rejestracji do badania) lub czynniki ryzyka perforacji.
• Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed rejestracją badania.
• Aktywne przerzuty do mózgu lub rakowe zapalenie opon mózgowych. Pacjenci z objawami neurologicznymi muszą przejść tomografię komputerową głowy lub MRI mózgu, aby wykluczyć przerzuty do mózgu. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanych leków i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 14 dni przed rejestracją do badania. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Poważna operacja w ciągu 28 dni przed rejestracją badania
• Umieszczenie podskórnego dostępu żylnego w ciągu 7 dni przed rejestracją badania.
• Planowana lub planowana poważna operacja, która ma zostać przeprowadzona w trakcie badania klinicznego.
• Otrzymuje przewlekłą terapię przeciwpłytkową, w tym aspirynę, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym ibuprofen, naproksen i inne), dipirydamol lub klopidogrel lub podobne środki. Dozwolone jest przyjmowanie aspiryny raz dziennie (maksymalna dawka 325 mg/dobę).
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). UWAGA: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany.
• Znana historia dodatniego wyniku testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciało HCV), co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję. UWAGA: Testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C nie są wymagane.
• Stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.

  o UWAGA: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, wściekliznę, BCG i dur brzuszny (doustną). Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc.

• Kobieta jest w ciąży lub karmi piersią.

  • UWAGA: Kobiety w wieku rozrodczym (WOCP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (beta-HCG w surowicy o czułości 50 mIU/ml lub test paskowy w moczu w ciągu 24 godzin od rejestracji badania).
  • UWAGA: Kobiety nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli spełniają co najmniej jeden z poniższych warunków: 1) wysterylizowane chirurgicznie lub 2) po menopauzie (kobieta, która ma ≥45 lat i nie miesiączkuje od ponad 1 roku) ) lub 3) nieaktywne heteroseksualnie w czasie trwania badania. Patrz sekcja 5.6.2.
• Duże naciekanie naczyń krwionośnych lub znaczna kawitacja wewnątrz guza.
• Jeśli wystąpi krwioplucie (zdefiniowane jako jasnoczerwona krew lub ≥ ½ łyżeczki do herbaty) w ciągu 2 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia lub z radiograficznymi dowodami kawitacji wewnątrz guza lub ma udokumentowane radiologicznie dowody naciekania dużych naczyń krwionośnych lub otoczki nowotworowej.
• Każdy stan, który w opinii badacza może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub zakłócić zgodność z protokołem.
• Jakikolwiek stan psychiczny lub medyczny, który uniemożliwia uczestnikowi wyrażenie świadomej zgody lub udział w badaniu.
• Każdy stan patologiczny, który niesie ze sobą wysokie ryzyko krwawienia (na przykład guz obejmujący duże naczynia lub znane żylaki).
• Znana nadwrażliwość na niwolumab lub ramucyrumab lub którykolwiek z ich składników.
• Znana historia czynnej gruźlicy.
• Otrzymano wcześniej leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciwko antygenowi 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub dowolnym inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
• Nie dopuszcza się wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego ≤ 7. stopnia w skali Gleasona. Pacjenci z innymi guzami litymi leczonymi leczniczo i bez dowodów nawrotu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania mogą kwalifikować się do badania po omówieniu ze sponsorem-badaczem
• Leczenie jakimkolwiek badanym środkiem w ciągu 28 dni przed rejestracją badania. Osobnik musiał wyzdrowieć z ostrych toksycznych skutków reżimu.