Fase II Nivolumab en Ramucirumab voor patiënten met eerder behandeld mesothelioom

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw ≥ 18 jaar oud op het moment van toestemming.
• Histologisch bevestigd maligne mesothelioom dat niet vatbaar is voor curatieve chirurgie en die ten minste één pemetrexedbevattend chemotherapieschema hebben gekregen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• totaal bilirubine < 1,5 mg/dl (25,65 μmol/l) OF direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 mg/dl (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)
• aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN of ≤ 5 × ULN voor proefpersonen met bekende levermetastasen
• alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 × ULN of ≤ 5 × ULN voor proefpersonen met bekende levermetastasen
• hemoglobine ≥ 8 g/dL, personen die een transfusie nodig hebben, komen niet in aanmerking om met de studie te beginnen
• absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
• aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L
• serumcreatinine ≤1,5 ​​maal de ULN, of creatinineklaring (gemeten via 24-uurs urineverzameling) ≥40 ml/minuut (dat wil zeggen, als serumcreatinine >1,5 maal de ULN is, moet een 24-uurs urineverzameling om de creatinineklaring te berekenen is uitgevoerd)
• het urine-eiwit van de proefpersoon is ≤1+ bij peilstok of routine-urineanalyse (UA; als urine-peilstok of routine-analyse ≥2+ is, moet een 24-uurs urineverzameling voor eiwit <1000 mg eiwit in 24 uur aantonen om deelname aan dit protocol mogelijk te maken )
• INR < 1,5 en een partiële tromboplastinetijd (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN (tenzij antistollingstherapie wordt gebruikt)
• Proefpersonen die een volledige dosis antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis (minimale duur 14 dagen) oraal antistollingsmiddel of heparine met laag molecuulgewicht (LMWH) hebben. Patiënten die warfarine krijgen, moeten worden overgezet op laagmoleculaire heparine en een stabiel stollingsprofiel hebben bereikt voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. Voor heparine en LMWH mag er geen actieve bloeding zijn (d.w.z. geen bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de protocoltherapie) of een pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding met zich meebrengt (bijvoorbeeld een tumor waarbij grote bloedvaten betrokken zijn of bekende spataderen). .
• Proefpersonen moeten bereid zijn om een ​​CT-geleide biopsie (d.w.z. beeldgeleide percutane longbiopsie) te ondergaan om tumorweefsel te verkrijgen binnen 28 dagen vóór aanvang van de behandeling en na 4 cycli (8 weken) van behandeling.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCP) moeten bereid zijn anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in het protocol.
• Mannen die niet chirurgisch of medisch steriel zijn, moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in het protocol.
• Meetbare ziekte, gedefinieerd als ten minste 1 tumor die voldoet aan de criteria voor een doellaesie volgens gewijzigde RECIST 1.1-criteria, en verkregen door middel van beeldvorming binnen 28 dagen voorafgaand aan onderzoeksregistratie.
• Eerder intracavitaire cytotoxische of scleroserende middelen (waaronder bleomycine) zijn acceptabel.
• Bestralingstherapie moet > 28 dagen vóór registratie van het onderzoek zijn voltooid en de meetbare ziekte moet zich buiten de bestralingspoort bevinden.
• Pemetrexed-bevattende chemotherapie moet > 28 dagen vóór de onderzoeksregistratie zijn afgerond.
• Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie geven die is goedgekeurd door een Institutional Review Board (IRB). OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
• Alle eerdere toxiciteit verbeterde tot Graad 1 of lager.

Uitsluitingscriteria:

• Graad 3-4 gastro-intestinale bloedingen binnen 3 maanden voorafgaand aan de studieregistratie.
• Geschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere significante trombo-embolie (veneuze poort- of kathetertrombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als "significant" beschouwd) gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.
• Alle arteriële trombo-embolische voorvallen, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of onstabiele angina, binnen 6 maanden voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.
• Cirrose op een niveau van Child-Pugh B (of erger), of cirrose (elke graad) met een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie, of klinisch relevante ascites als gevolg van cirrose. Klinisch relevante ascites wordt gedefinieerd als ascites door cirrose waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn.
• Ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (>160 mmHg systolisch of >100 mmHg diastolisch gedurende >4 weken) ondanks standaard medische behandeling.
• Voorgeschiedenis van GI-perforatie/fistel (binnen 6 maanden na onderzoeksregistratie) of risicofactoren voor perforatie.
• Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk binnen 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.
• Actieve hersenmetastasen of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met neurologische symptomen moeten een CT-scan van het hoofd of een MRI van de hersenen ondergaan om hersenmetastasen uit te sluiten. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de basislijn), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen heeft en gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de studieregistratie
• Plaatsing van een hulpmiddel voor subcutane veneuze toegang binnen 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.
• Electieve of geplande grote operatie die tijdens de klinische proef moet worden uitgevoerd.
• Krijgt chronische bloedplaatjesaggregatieremmers, waaronder aspirine, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, waaronder ibuprofen, naproxen en andere), dipyridamol of clopidogrel of soortgelijke middelen. Eenmaal daags aspirinegebruik (maximale dosis 325 mg/dag) is toegestaan.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). OPMERKING: HIV-testen zijn niet vereist.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie. OPMERKING: Hepatitis B- en Hepatitis C-testen zijn niet vereist.
• Aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger.

  o OPMERKING: Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

• Kreeg een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfus (oraal) vaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.

• Vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.

  • OPMERKING: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCP) moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (ofwel serum β-HCG met een gevoeligheid van 50 mIU/ml of urinepeilstok binnen 24 uur na registratie van het onderzoek).
  • OPMERKING: Vrouwen worden niet geacht zwanger te kunnen worden als ze aan ten minste één van de volgende voorwaarden voldoen: 1) chirurgisch gesteriliseerd, of 2) postmenopauzaal (een vrouw die ≥45 jaar oud is en langer dan 1 jaar geen menstruatie heeft gehad). ), of 3) niet heteroseksueel actief zijn tijdens de duur van het onderzoek. Zie paragraaf 5.6.2.
• Grote invasie van bloedvaten of significante intratumorcavitatie.
• Als ze bloedspuwing ervaren (gedefinieerd als helderrood bloed of ≥ ½ theelepel) binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie of met radiografisch bewijs van intratumorcavitatie of als er radiologisch gedocumenteerd bewijs is van een grote bloedvatinvasie of omhulling door kanker.
• Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de naleving van het protocol kan verstoren.
• Elke mentale of medische aandoening die de proefpersoon verhindert geïnformeerde toestemming te geven of deel te nemen aan het onderzoek.
• Elke pathologische aandoening die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengt (bijvoorbeeld een tumor waarbij grote bloedvaten betrokken zijn of bekende spataderen).
• Bekende overgevoeligheid voor nivolumab of ramucirumab of een van hun bestanddelen.
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose.
• Eerdere therapie gekregen met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of een andere ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes).
• Er is geen voorafgaande maligniteit toegestaan, behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, gelokaliseerde Gleason ≤ graad 7 prostaatkanker. Proefpersonen met andere solide tumoren die curatief zijn behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan inschrijving, kunnen in aanmerking komen voor onderzoek na overleg met de sponsor-onderzoeker
• Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan de studieregistratie. De proefpersoon moet hersteld zijn van de acute toxische effecten van het regime.