治療歴のある中皮腫患者に対する第II相ニボルマブおよびラムシルマブ

包含基準:

• -同意時の年齢が18歳以上の男性または女性。
• -組織学的に確認された悪性中皮腫で、根治手術を受けられず、ペメトレキセドを含む化学療法レジメンを少なくとも1回受けた人。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
• -総ビリルビン<1.5 mg / dL（25.65μmol/ L）または総ビリルビンレベルが1.5 mg / dLを超える被験者の直接ビリルビン≤ULN（総ビリルビン<3.0 mg / dlを持つことができるギルバート症候群の被験者を除く）
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3×ULNまたは≤5×ULN 既知の肝転移のある被験者
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3×ULNまたは≤5×ULN 既知の肝転移のある被験者
• -ヘモグロビン≥8 g / dL、輸血を必要とする被験者は研究を開始する資格がありません
• 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
• 血小板数≧100×109/L
• 血清クレアチニンが ULN の ≤1.5 倍、またはクレアチニンクリアランス (24 時間尿収集で測定) ≥40 mL/分 (つまり、血清クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える場合、クレアチニンクリアランスを計算するには 24 時間尿収集が必要です。実行されます）
• -被験者の尿中タンパク質は、ディップスティックまたはルーチンの尿検査で≤1+です（UA;尿ディップスティックまたはルーチンの分析が≥2+の場合、タンパク質の24時間の尿収集は、このプロトコルへの参加を許可するために、24時間で<1000 mgのタンパク質を示さなければなりません)
• INR < 1.5、および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) (PTT/aPTT) < 1.5 x ULN (抗凝固療法を受けていない場合)
• -完全用量の抗凝固療法を受けている被験者は、経口抗凝固薬または低分子量ヘパリン（LMWH）の安定した用量（最小期間14日間）を服用している必要があります。 ワルファリンを投与されている患者は、低分子量ヘパリンに切り替え、プロトコル療法の初回投与前に安定した凝固プロファイルを達成している必要があります。 ヘパリンおよび LMWH の場合、活動性出血 (つまり、プロトコル療法の初回投与前 14 日以内に出血がないこと) または出血のリスクが高い病的状態 (例えば、主要な血管または既知の静脈瘤を含む腫瘍) があってはなりません。 .
• 被験者は、CTガイド下生検（すなわち、画像誘導経皮肺生検）を受けて、治療開始前28日以内および治療の4サイクル（8週間）後に腫瘍組織を取得することをいとわない必要があります。
• 出産の可能性がある女性 (WOCP) は、プロトコルで概説されているように避妊を使用する意思がある必要があります。
• 外科的または医学的に無菌ではない男性は、プロトコルに記載されている避妊法を使用することに同意する必要があります。
• -修正されたRECIST 1.1基準に従って標的病変の基準を満たす少なくとも1つの腫瘍として定義され、研究登録前の28日以内に画像化によって得られた測定可能な疾患。
• 以前の腔内細胞傷害性または硬化剤（ブレオマイシンを含む）は許容されます。
• -放射線療法は、研究登録の28日以上前に完了する必要があり、測定可能な疾患は放射線ポートの外にある必要があります。
• -ペメトレキセドを含む化学療法は、研究登録の28日以上前に完了する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセントと、治験審査委員会（IRB）によって承認されたHIPAA承認を提供する必要があります。 注: HIPAA 承認は、インフォームド コンセントに含めるか、個別に取得することができます。
• 以前のすべての毒性はグレード 1 以下に解決されました。

除外基準:

• -研究登録前の3か月以内のグレード3〜4の消化管出血。
• -深部静脈血栓症、肺塞栓症、またはその他の重大な血栓塞栓症の病歴（静脈ポートまたはカテーテル血栓症または表在静脈血栓症は「重大」とは見なされません）研究登録前の3か月。
• -心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳血管障害、または不安定狭心症を含むがこれらに限定されない動脈血栓塞栓性イベント、研究登録前の6か月以内。
• Child-Pugh Bレベル（またはそれ以上）の肝硬変、または肝性脳症の病歴を伴う肝硬変（任意の程度）、または肝硬変に起因する臨床的に意味のある腹水。 臨床的に意味のある腹水は、利尿薬または穿刺を必要とする肝硬変からの腹水として定義されます。
• -コントロールされていない、またはコントロールが不十分な高血圧（収縮期> 160 mmHgまたは> 4週間の拡張期> 100 mmHg）標準的な医学的管理にもかかわらず。
• -GI穿孔/瘻孔の既往歴（研究登録から6か月以内）または穿孔の危険因子。
• -研究登録前の28日以内の重度または治癒しない創傷、潰瘍、または骨折。
• 活動性の脳転移または癌性髄膜炎。 神経学的症状のある被験者は、脳転移を除外するために頭部 CT スキャンまたは脳 MRI を受けなければなりません。 以前に治療された脳転移のある被験者は、安定している場合に参加できます（治験薬の初回投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状がベースラインに戻っていない）、脳の新規または拡大の証拠がない-転移、および研究登録の少なくとも14日前にステロイドを使用していない。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。
• -研究登録前の28日以内の大手術
• -研究登録前の7日以内の皮下静脈アクセスデバイスの配置。
• -臨床試験の過程で実施される選択的または計画的な大手術。
• -アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェン、ナプロキセンなどを含むNSAID）、ジピリダモールまたはクロピドグレル、または同様の薬剤を含む慢性的な抗血小板療法を受けています。 1 日 1 回のアスピリンの使用 (最大用量 325 mg/日) は許可されています。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の陽性反応の既知の履歴。 注: HIV 検査は必要ありません。
• -B型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV抗体）が陽性であるという既知の履歴があり、急性または慢性感染を示しています。 注: B 型肝炎および C 型肝炎の検査は必要ありません。
• -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン同等物）または治験薬投与から14日以内の他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。

• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがなければ再発が予想されない状態がある場合、被験者は登録を許可されます。

  o 注: 補充療法 (副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など) は、全身治療の形態とは見なされません。

• -試験治療の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水ぼうそう、黄熱病、狂犬病、BCG、および腸チフス (経口) ワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（例： Flu-Mist®) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
• -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の病歴。

• -女性の被験者は妊娠中または授乳中です。

  • 注: 出産の可能性がある女性 (WOCP) は、妊娠検査で陰性でなければなりません (研究登録から 24 時間以内に、感度が 50 mIU/ml の血清 β-HCG または尿ディップスティック)。
  • 注: 女性は、次の少なくとも 1 つを満たす場合、出産の可能性があるとは見なされません。 ）、または3）研究期間中、異性愛者として活動的ではない。 セクション 5.6.2 を参照してください。
• 大血管浸潤または重大な腫瘍内キャビテーション。
• プロトコル療法の初回投与前 2 か月以内に喀血（真っ赤な血液または小さじ ½ 以上と定義）を経験した場合、または放射線学的に腫瘍内キャビテーションの証拠がある場合、または主要な血管浸潤または癌による包囲の証拠が放射線学的に記録されている場合。
• -治験責任医師の意見では、被験者の安全を脅かすか、プロトコルの遵守を妨げる可能性のある状態。
• -被験者がインフォームドコンセントを与えたり、試験に参加したりすることを妨げる精神的または医学的状態。
• 出血の危険性が高い病理学的状態 (例えば、主要な血管または既知の静脈瘤を伴う腫瘍)。
• -ニボルマブまたはラムシルマブまたはそれらの成分に対する既知の過敏症。
• -活動性結核の既知の病歴。
• -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）抗体（イピリムマブまたはT細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とする他​​の抗体または薬剤）。
• 適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、 in situ 子宮頸がん、限局性グリーソン≤グレード7の前立腺がんを除いて、以前の悪性腫瘍は許可されません。 -治癒的に治療され、登録前の少なくとも3年間再発の証拠がない他の固形腫瘍を有する被験者は、治験依頼者との話し合いの後に研究に適格である可能性があります-治験責任医師
• -研究登録前の28日以内の治験薬による治療。 被験者は、レジメンの急性毒性作用から回復している必要があります。