Fas II Nivolumab och Ramucirumab för patienter med tidigare behandlat mesoteliom

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• Histologiskt bekräftat malignt mesoteliom som inte är mottagligt för kurativ kirurgi och som har fått minst en pemetrexed-innehållande kemoterapibehandling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
• total bilirubin < 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 mg/dl (förutom patient med Gilberts syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dl)
• aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 × ULN för försökspersoner med kända levermetastaser
• alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 × ULN för försökspersoner med kända levermetastaser
• hemoglobin ≥ 8 g/dL, försökspersoner som behöver transfusion kommer inte att vara berättigade att påbörja studien
• absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
• trombocytantal ≥ 100 × 109/L
• serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN, eller kreatininclearance (mätt via 24-timmars urinsamling) ≥40 mL/minut (det vill säga om serumkreatinin är >1,5 gånger ULN, måste en 24-timmars urinuppsamling för att beräkna kreatininclearance utföras)
• försökspersonens urinprotein är ≤1+ på mätsticka eller rutinmässig urinanalys (UA; om urinsticka eller rutinanalys är ≥2+, måste en 24-timmars urininsamling för protein visa <1000 mg protein på 24 timmar för att tillåta deltagande i detta protokoll )
• INR < 1,5 och en partiell tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN (såvida man inte får antikoagulantbehandling)
• Försökspersoner på fulldosantikoagulation måste ha en stabil dos (minsta 14 dagar) av oralt antikoagulantia eller lågmolekylärt heparin (LMWH). Patienter som får warfarin måste bytas till lågmolekylärt heparin och ha uppnått stabil koagulationsprofil före den första dosen av protokollbehandling. För heparin och LMWH bör det inte finnas någon aktiv blödning (det vill säga ingen blödning inom 14 dagar före första dosen av protokollbehandling) eller patologiskt tillstånd som medför en hög risk för blödning (till exempel tumör som involverar stora kärl eller kända varicer) .
• Försökspersonerna måste vara villiga att genomgå en CT-vägledd biopsi (dvs bildstyrd perkutan lungbiopsi) för att erhålla tumörvävnad inom 28 dagar före behandlingsstart och efter 4 cykler (8 veckor) av behandling.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCP) måste vara villiga att använda preventivmedel som beskrivs i protokollet.
• Män som inte är kirurgiskt eller medicinskt sterila måste gå med på att använda preventivmedel som beskrivs i protokollet.
• Mätbar sjukdom, definierad som minst 1 tumör som uppfyller kriterierna för en målskada enligt modifierade RECIST 1.1-kriterier, och erhållen genom avbildning inom 28 dagar före studieregistrering.
• Tidigare intrakavitets cytotoxiska eller skleroserande medel (inklusive bleomycin) är acceptabelt.
• Strålbehandling ska vara avslutad > 28 dagar före studieregistrering och den mätbara sjukdomen ska ligga utanför strålporten.
• Pemetrexed-innehållande kemoterapi måste avslutas > 28 dagar före studieregistrering.
• Måste ge skriftligt informerat samtycke och HIPAA-auktorisation godkänd av en institutionell granskningsnämnd (IRB). OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
• All tidigare toxicitet försvann till grad 1 eller lägre.

Exklusions kriterier:

• Alla grad 3-4 GI-blödningar inom 3 månader före studieregistrering.
• Historik av djup ventrombos, lungemboli eller annan betydande tromboembolism (venös port- eller katetertrombos eller ytlig ventrombos anses inte vara "signifikant") under de 3 månaderna före studieregistreringen.
• Alla arteriella tromboemboliska händelser, inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka eller instabil angina, inom 6 månader före studieregistrering.
• Skrumplever på en nivå av Child-Pugh B (eller värre), eller skrumplever (vilken grad som helst) med en historia av leverencefalopati, eller kliniskt meningsfull ascites till följd av cirros. Kliniskt meningsfull ascites definieras som ascites från cirros som kräver diuretika eller paracentes.
• Okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni (>160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 veckor) trots vanlig medicinsk behandling.
• Tidigare GI-perforation/fistel (inom 6 månader efter studieregistrering) eller riskfaktorer för perforation.
• Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar före studieregistrering.
• Aktiva hjärnmetastaser eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med neurologiska symtom måste genomgå en datortomografi eller hjärn-MRT för att utesluta hjärnmetastaser. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av studieläkemedel och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider under minst 14 dagar före studieregistrering. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
• Större operation inom 28 dagar före studieregistrering
• Placering av subkutan venös åtkomstenhet inom 7 dagar före studieregistrering.
• Elektiv eller planerad större operation som ska utföras under den kliniska prövningens gång.
• Får kronisk trombocythämmande behandling, inklusive aspirin, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID, inklusive ibuprofen, naproxen och andra), dipyridamol eller klopidogrel eller liknande medel. Användning av aspirin en gång dagligen (maximal dos 325 mg/dag) är tillåten.
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). OBS: HIV-testning krävs inte.
• Känd historia av att testa positivt för hepatit B-virusytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp), vilket indikerar akut eller kronisk infektion. OBS: Hepatit B- och Hepatit C-testning krävs inte.
• Tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger.

  o OBS: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.

• Fick ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gula febern, rabies, BCG och tyfoidvaccin (oralt). Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.

• Den kvinnliga personen är gravid eller ammar.

  • OBS: Kvinnor i fertil ålder (WOCP) måste ha ett negativt graviditetstest (antingen serum β-HCG med en känslighet på 50 mIU/ml eller urinsticka inom 24 timmar efter registrering av studien).
  • OBS: Kvinnor anses inte vara i fertil ålder om de uppfyller minst ett av följande: 1) kirurgiskt steriliserade eller 2) postmenopausala (en kvinna som är ≥45 år och inte haft mens på mer än 1 år ), eller 3) inte heterosexuellt aktiva under studiens varaktighet. Se avsnitt 5.6.2.
• Stor blodkärlsinvasion eller betydande intratumörkavitation.
• Om de upplever hemoptys (definierad som ljusrött blod eller ≥ ½ tesked) inom 2 månader före första dosen av protokollbehandling eller med radiografiska tecken på intratumörkavitation eller har röntgenologiskt dokumenterade tecken på större blodkärlsinvasion eller inkapsling av cancer.
• Varje tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens säkerhet eller störa protokollefterlevnaden.
• Alla psykiska eller medicinska tillstånd som hindrar försökspersonen från att ge informerat samtycke eller delta i rättegången.
• Varje patologiskt tillstånd som medför en hög risk för blödning (till exempel tumör som involverar stora kärl eller kända varicer.)
• Känd överkänslighet mot nivolumab eller ramucirumab eller någon av deras komponenter.
• Känd historia av aktiv tuberkulos.
• Fick tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan andra antikroppar eller läkemedel som är specifikt inriktade på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar).
• Ingen tidigare malignitet är tillåten förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer, lokaliserad Gleason ≤ grad 7 prostatacancer. Försökspersoner med andra solida tumörer som behandlats kurativt och utan bevis på återfall i minst 3 år före inskrivningen kan vara berättigade till studier efter diskussion med sponsor-utredaren
• Behandling med valfritt prövningsmedel inom 28 dagar före studieregistrering. Patienten måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av behandlingen.