II. fázisú nivolumab és ramucirumab korábban kezelt mesotheliomában szenvedő betegek számára

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy nő ≥ 18 éves a beleegyezés időpontjában.
• Szövettanilag igazolt rosszindulatú mesothelioma, amely nem alkalmas gyógyító műtétre, és akik legalább egy pemetrexed-tartalmú kemoterápiás kezelésben részesültek.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• összbilirubin < 1,5 mg/dl (25,65 μmol/L) VAGY direkt bilirubin ≤ ULN a felső határérték felett azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 mg/dl (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin szintje < 3,0 mg/dl)
• aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN vagy ≤ 5 × ULN olyan személyeknél, akiknél ismert májmetasztázisok vannak
• alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 × ULN vagy ≤ 5 × ULN olyan személyeknél, akiknél ismert májmetasztázisok vannak
• hemoglobin ≥ 8 g/dl, a transzfúziót igénylő alanyok nem kezdhetik meg a vizsgálatot
• abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
• vérlemezkeszám ≥ 100 × 109/L
• szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a ULN-nek, vagy kreatinin-clearance (24 órás vizeletgyűjtéssel mérve) ≥40 ml/perc (vagyis ha a szérum kreatinin > 1,5-szerese az ULN-nek, a kreatinin-clearance kiszámításához 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni végre kell hajtani)
• az alany vizeletfehérje értéke ≤1+ a mérőpálcán vagy a rutin vizeletvizsgálaton (UA; ha a vizeletmérő pálca vagy a rutin analízis értéke ≥2+, a 24 órás fehérjevizsgálatnak 1000 mg fehérjét kell kimutatnia 24 óra alatt ahhoz, hogy részt vegyen ebben a protokollban )
• INR < 1,5, és a részleges tromboplasztin idő (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN (kivéve, ha véralvadásgátló kezelést kap)
• A teljes dózisú véralvadásgátló kezelés alatt álló személyeknek stabil dózisú (legalább 14 napos időtartamú) orális antikoagulánst vagy alacsony molekulatömegű heparint (LMWH) kell kapniuk. A warfarint kapó betegeket át kell állni kis molekulatömegű heparinra, és stabil véralvadási profilt kell elérniük a protokollterápia első adagja előtt. A heparin és az LMWH esetében nem lehet aktív vérzés (azaz nem lehet vérzés a protokollterápia első adagját megelőző 14 napon belül), vagy olyan kóros állapot, amely magas vérzési kockázattal jár (például nagyobb ereket érintő daganat vagy ismert visszér). .
• Az alanyoknak hajlandónak kell lenniük CT-vezérelt biopszián (azaz képvezérelt perkután tüdőbiopszián) átesni, hogy daganatszövetet nyerjenek a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül és 4 kezelési ciklus (8 hét) után.
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCP) hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátló alkalmazására a protokollban leírtak szerint.
• A sebészetileg vagy orvosilag nem steril férfiaknak bele kell egyezniük a protokollban leírt fogamzásgátlás alkalmazásába.
• Mérhető betegség, amely legalább 1 olyan daganatként definiálható, amely megfelel a céllézió kritériumainak a módosított RECIST 1.1 kritériumok szerint, és a vizsgálati regisztrációt megelőző 28 napon belül képalkotó eljárással nyert.
• Előzetes intracavity citotoxikus vagy szklerotizáló szerek (beleértve a bleomicint is) elfogadhatók.
• A sugárterápiát > 28 nappal a vizsgálat regisztrációja előtt be kell fejezni, és a mérhető betegségnek a sugárporton kívül kell lennie.
• A pemetrexed tartalmú kemoterápiát > 28 nappal a vizsgálat regisztrációja előtt be kell fejezni.
• Írásbeli, tájékozott hozzájárulást és az Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott HIPAA-engedélyt kell adnia. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
• Minden korábbi toxicitás 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra oldódott fel.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen 3-4. fokozatú GI-vérzés a vizsgálati regisztrációt megelőző 3 hónapon belül.
• Mélyvénás trombózis, tüdőembólia vagy bármely más jelentős thromboembolia anamnézisében (a vénás port vagy katéteres trombózis vagy a felületes vénás trombózis nem tekinthető „jelentősnek”) a vizsgálati regisztrációt megelőző 3 hónapban.
• Bármilyen artériás thromboemboliás esemény, beleértve, de nem kizárólagosan a miokardiális infarktust, átmeneti ischaemiás rohamot, cerebrovascularis balesetet vagy instabil anginát, a vizsgálati regisztrációt megelőző 6 hónapon belül.
• Child-Pugh B szintű (vagy rosszabb) cirrhosis vagy cirrhosis (bármilyen fokú), amelynek kórelőzményében hepatikus encephalopathia szerepel, vagy cirrhosisból eredő klinikailag jelentős ascites. A klinikailag jelentõs ascites a cirrhosisból eredõ ascites, amely diuretikumot vagy paracentézist igényel.
• Nem kontrollált vagy rosszul kontrollált magas vérnyomás (>160 Hgmm szisztolés vagy > 100 Hgmm diasztolés > 4 hétig) a szokásos orvosi kezelés ellenére.
• Korábbi GI-perforáció/fisztula (a vizsgálati regisztrációt követő 6 hónapon belül) vagy a perforáció kockázati tényezői.
• Súlyos vagy nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés a vizsgálati regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• Aktív agyi metasztázisok vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A neurológiai tünetekkel rendelkező alanyoknál fej-CT-vizsgálatot vagy agyi MRI-t kell végezni az agyi metasztázis kizárása érdekében. A korábban kezelt agyi áttétekkel rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább négy hétig képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat legalább 14 napig a vizsgálati regisztráció előtt. Ez a kivétel nem foglalja magában a karcinómás agyhártyagyulladást, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
• Nagy műtét a vizsgálati regisztráció előtt 28 napon belül
• Szubkután vénás hozzáférési eszköz elhelyezése a vizsgálati regisztrációt megelőző 7 napon belül.
• Tervezett vagy tervezett nagy műtét a klinikai vizsgálat során.
• Krónikus thrombocyta-aggregáció gátló kezelésben részesül, beleértve aszpirint, nem szteroid gyulladáscsökkentő szereket (NSAID-okat, beleértve az ibuprofént, naproxent és másokat), dipiridamolt vagy klopidogrél, vagy hasonló szereket. Az aszpirin napi egyszeri alkalmazása (maximális adag 325 mg/nap) megengedett.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív a teszt humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS). MEGJEGYZÉS: HIV-teszt nem szükséges.
• A hepatitis B vírus felületi antigénje (HBV sAg) vagy hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) pozitív kórtörténete akut vagy krónikus fertőzésre utal. MEGJEGYZÉS: Hepatitis B és Hepatitis C vizsgálatra nincs szükség.
• Kortikoszteroidokkal (> 10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett szisztémás kezelést igénylő állapot a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.

• Aktív autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.

  o MEGJEGYZÉS: A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés formájának.

• Élő vakcinát kapott a próbakezelés első adagja előtt 30 napon belül. Élő vakcinák például, de nem kizárólagosan: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, veszettség, BCG és tífusz (orális) vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Az Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás anamnézisében.

• A női alany terhes vagy szoptat.

  • MEGJEGYZÉS: A fogamzóképes nőknél (WOCP) negatív terhességi tesztet kell végezni (vagy szérum β-HCG 50 mIU/ml érzékenységgel, vagy vizeletmérő pálcikát a vizsgálati regisztrációt követő 24 órán belül).
  • MEGJEGYZÉS: A nők nem tekinthetők fogamzóképes korúnak, ha megfelelnek az alábbiak közül legalább egynek: 1) műtétileg sterilizáltak vagy 2) posztmenopauzás (45 évesnél idősebb nő, és 1 évnél hosszabb ideig nem menstruált) ), vagy 3) nem heteroszexuálisan aktív a vizsgálat időtartama alatt. Lásd az 5.6.2. szakaszt.
• Jelentős érinvázió vagy jelentős intratumor kavitáció.
• Ha hemoptysist (definíció szerint élénkvörös vérként vagy ≥ ½ teáskanálnyi mennyiségben) tapasztalnak a protokollterápia első adagját megelőző 2 hónapon belül, vagy ha radiográfiás bizonyítéka van intratumor kavitációnak, vagy radiológiailag dokumentált bizonyítékaik vannak jelentős vérerek inváziójára vagy rák beágyazódására.
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát vagy zavarhatja a protokoll betartását.
• Bármilyen mentális vagy egészségügyi állapot, amely megakadályozza az alany tájékozott beleegyezését vagy a vizsgálatban való részvételét.
• Bármilyen kóros állapot, amely magas vérzési kockázattal jár (például nagyobb ereket érintő daganat vagy ismert varix).
• Ismert túlérzékenység a nivolumabbal vagy a ramucirumabbal vagy bármely összetevőjével szemben.
• Aktív tuberkulózis ismert története.
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve az ipilimumabot vagy bármely mást) kapott más antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg).
• Korábbi rosszindulatú daganat nem megengedett, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, in situ méhnyakrákot és lokalizált Gleason ≤ 7-es fokozatú prosztatarákot. Azok az alanyok, akiknek egyéb szolid daganatai vannak gyógyítólag kezelve, és a beiratkozást megelőzően legalább 3 évig nem volt bizonyíték a kiújulásra, a szponzor-vizsgálóval folytatott megbeszélést követően alkalmasak lehetnek a vizsgálatra.
• Kezelés bármely vizsgálati szerrel a vizsgálat regisztrációját megelőző 28 napon belül. Az alanynak fel kell gyógyulnia a kezelési rend akut toxikus hatásaiból.