II 期 Nivolumab 和 Ramucirumab 用于既往治疗过的间皮瘤患者

纳入标准：

• 同意时年满 18 岁的男性或女性。
• 经组织学证实的恶性间皮瘤不适合治愈性手术，并且已接受至少一种含培美曲塞的化疗方案。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 对于总胆红素水平 > 1.5 mg/dL 的受试者，总胆红素 < 1.5 mg/dL (25.65 μmol/L) 或直接胆红素≤ ULN（吉尔伯特综合征受试者除外，其总胆红素可能 < 3.0 mg/dl）
• 对于已知肝转移的受试者，天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 × ULN 或 ≤ 5 × ULN
• 对于已知肝转移的受试者，丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 × ULN 或 ≤ 5 × ULN
• 血红蛋白 ≥ 8 g/dL，需要输血的受试者将没有资格开始研究
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
• 血小板计数≥100×109/L
• 血清肌酐≤ULN 的 1.5 倍，或肌酐清除率（通过 24 小时尿液收集测量）≥40 mL/分钟（即，如果血清肌酐 > ULN 的 1.5 倍，则必须通过 24 小时尿液收集来计算肌酐清除率执行）
• 受试者的尿蛋白在试纸或常规尿液分析中≤1+（UA；如果尿液试纸或常规分析≥2+，则 24 小时尿液收集的蛋白质必须证明 24 小时内蛋白质<1000 mg 才能参与本方案)
• INR < 1.5，部分凝血活酶时间 (PTT) (PTT/aPTT) < 1.5 x ULN（除非接受抗凝治疗）
• 接受全剂量抗凝治疗的受试者必须服用稳定剂量（至少持续 14 天）的口服抗凝剂或低分子肝素 (LMWH)。 接受华法林治疗的患者必须换用低分子肝素，并在首次给药前达到稳定的凝血状态。 对于肝素和 LMWH，不应有活动性出血（即在首次给药前 14 天内无出血）或存在高出血风险的病理状况（例如，肿瘤累及大血管或已知静脉曲张） .
• 受试者必须愿意在治疗开始前 28 天内和治疗 4 个周期（8 周）后接受 CT 引导活检（即图像引导经皮肺活检）以获得肿瘤组织。
• 育龄妇女 (WOCP) 必须愿意按照协议中的规定使用节育措施。
• 未通过手术或医学方式绝育的男性必须同意使用方案中概述的避孕措施。
• 可测量疾病，定义为至少 1 个肿瘤符合修订后的 RECIST 1.1 标准的目标病变标准，并在研究注册前 28 天内通过影像学获得。
• 先前的腔内细胞毒性或硬化剂（包括博来霉素）是可以接受的。
• 放射治疗必须在研究注册前 > 28 天完成，并且可测量的疾病必须在放射端口之外。
• 必须在研究注册前 28 天以上完成含培美曲塞的化疗。
• 必须提供机构审查委员会 (IRB) 批准的书面知情同意书和 HIPAA 授权。 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得。
• 所有先前的毒性都降至 1 级或以下。

排除标准：

• 研究注册前 3 个月内发生任何 3-4 级胃肠道出血。
• 研究注册前 3 个月内深静脉血栓形成、肺栓塞或任何其他显着血栓栓塞史（静脉端口或导管血栓形成或浅静脉血栓形成不被视为“显着”）。
• 任何动脉血栓栓塞事件，包括但不限于心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、脑血管意外或不稳定型心绞痛，在研究注册前 6 个月内发生。
• Child-Pugh B（或更糟）水平的肝硬化，或具有肝性脑病病史的肝硬化（任何程度），或肝硬化引起的具有临床意义的腹水。 有临床意义的腹水定义为需要利尿剂或腹腔穿刺术的肝硬化腹水。
• 尽管进行了标准的医疗管理，但仍未控制或控制不佳的高血压（收缩压>160 mmHg 或舒张压>100 mmHg 超过 4 周）。
• 胃肠道穿孔/瘘管病史（研究注册后 6 个月内）或穿孔的危险因素。
• 研究注册前 28 天内有严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 活动性脑转移或癌性脑膜炎。 有神经系统症状的受试者必须接受头部 CT 扫描或脑部 MRI 以排除脑转移。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在首次服用研究药物前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在研究注册前至少 14 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
• 研究注册前 28 天内进行过大手术
• 研究注册前 7 天内放置皮下静脉通路装置。
• 在临床试验过程中选择或计划进行的大手术。
• 正在接受慢性抗血小板治疗，包括阿司匹林、非甾体抗炎药（NSAIDs，包括布洛芬、萘普生等）、双嘧达莫或氯吡格雷或类似药物。 允许每天使用一次阿司匹林（最大剂量 325 毫克/天）。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。 注意：不需要进行 HIV 检测。
• 已知乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）检测呈阳性的病史，表明有急性或慢性感染。 注意：不需要进行乙型肝炎和丙型肝炎检测。
• 需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。

• 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 如果受试者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的情况，则允许受试者参加。

  o 注意：替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。

• 在第一次试验治疗前 30 天内接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒（口服）疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；然而，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®) 是减毒活疫苗，不允许使用。
• 间质性肺病或活动性非感染性肺炎病史。

• 女性受试者怀孕或哺乳。

  • 注：育龄妇女 (WOCP) 必须进行阴性妊娠试验（血清 β-HCG 灵敏度为 50 mIU/ml 或研究注册后 24 小时内的尿液试纸）。
  • 注意：如果女性满足以下至少一项，则不被认为具有生育潜力：1) 手术绝育，或 2) 绝经后（≥45 岁且超过 1 年没有月经的女性） ), 或 3) 在研究期间没有异性恋活跃。 请参阅第 5.6.2 节。
• 主要血管侵犯或明显的瘤内空洞。
• 如果他们在首次接受方案治疗前 2 个月内出现咯血（定义为鲜红色血液或 ≥ ½ 茶匙），或有肿瘤内空洞的影像学证据，或有影像学证据表明主要血管被癌症侵袭或包裹。
• 研究者认为可能危及受试者安全或干扰方案依从性的任何情况。
• 任何妨碍受试者给予知情同意或参与试验的精神或医疗状况。
• 任何具有高出血风险的病理状况（例如，涉及大血管或已知静脉曲张的肿瘤。）
• 已知对 nivolumab 或 ramucirumab 或其任何成分过敏。
• 已知有活动性结核病史。
• 先前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）。
• 除了经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、局限性 Gleason ≤ 7 级前列腺癌外，不允许有既往恶性肿瘤。 患有其他实体瘤且在入组前至少 3 年没有复发证据的受试者在与申办者-研究者讨论后可能有资格参加研究
• 在研究注册前 28 天内使用任何研究药物进行治疗。 受试者必须已经从该方案的急性毒性作用中恢复过来。