Fase II Nivolumab og Ramucirumab for pasienter med tidligere behandlet mesothelioma

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• Histologisk bekreftet malignt mesotheliom som ikke er mottakelig for kurativ kirurgi og som har mottatt minst ett kjemoterapiregime som inneholder pemetrexed.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• total bilirubin < 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for personer med totale bilirubinnivåer > 1,5 mg/dl (unntatt pasient med Gilberts syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dl)
• aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 × ULN for personer med kjente levermetastaser
• alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 × ULN for forsøkspersoner med kjente levermetastaser
• hemoglobin ≥ 8 g/dL, forsøkspersoner som trenger transfusjon vil ikke være kvalifisert til å starte studien
• absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
• blodplateantall ≥ 100 × 109/L
• serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN, eller kreatininclearance (målt via 24-timers urinsamling) ≥40 mL/minutt (det vil si hvis serumkreatinin er >1,5 ganger ULN, må en 24-timers urinsamling for å beregne kreatininclearance utføres)
• forsøkspersonens urinprotein er ≤1+ på peilepinne eller rutinemessig urinanalyse (UA; hvis peilepinne eller rutineanalyse er ≥2+, må en 24-timers urinsamling for protein demonstrere <1000 mg protein i løpet av 24 timer for å tillate deltakelse i denne protokollen )
• INR < 1,5, og en delvis tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN (med mindre du mottar antikoagulasjonsbehandling)
• Personer på full dose antikoagulasjon må ha en stabil dose (minimum varighet 14 dager) av oral antikoagulant eller lavmolekylært heparin (LMWH). Pasienter som får warfarin må byttes til lavmolekylært heparin og ha oppnådd stabil koagulasjonsprofil før første dose med protokollbehandling. For heparin og LMWH skal det ikke være noen aktiv blødning (det vil si ingen blødning innen 14 dager før første dose av protokollbehandling) eller patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning (for eksempel svulst som involverer store kar eller kjente varicer) .
• Forsøkspersonene må være villige til å gjennomgå en CT-veiledet biopsi (dvs. bildeveiledet perkutan lungebiopsi) for å få tumorvev innen 28 dager før behandlingsstart og etter 4 sykluser (8 uker) med behandling.
• Kvinner i fertil alder (WOCP) må være villige til å bruke prevensjon som skissert i protokollen.
• Menn som ikke er kirurgisk eller medisinsk sterile må godta å bruke prevensjon som beskrevet i protokollen.
• Målbar sykdom, definert som minst 1 svulst som oppfyller kriteriene for en mållesjon i henhold til modifiserte RECIST 1.1-kriterier, og oppnådd ved bildediagnostikk innen 28 dager før studieregistrering.
• Tidligere intrakavitet cytotoksiske eller skleroserende midler (inkludert bleomycin) er akseptabelt.
• Strålebehandling skal være gjennomført > 28 dager før studieregistrering, og den målbare sykdommen må være utenfor stråleporten.
• Pemetrexed-holdig kjemoterapi må fullføres > 28 dager før studieregistrering.
• Må gi skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning godkjent av en Institutional Review Board (IRB). MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
• All tidligere toksisitet gikk over til grad 1 eller lavere.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver grad 3-4 GI-blødning innen 3 måneder før studieregistrering.
• Anamnese med dyp venetrombose, lungeemboli eller annen betydelig tromboemboli (venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose anses ikke som "signifikant") i løpet av de 3 månedene før studieregistrering.
• Eventuelle arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, innen 6 måneder før studieregistrering.
• Skrumplever på et nivå av Child-Pugh B (eller verre), eller skrumplever (hvilken grad som helst) med en historie med hepatisk encefalopati, eller klinisk meningsfull ascites som følge av skrumplever. Klinisk meningsfull ascites er definert som ascites fra cirrhose som krever diuretika eller paracentese.
• Ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon (>160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 uker) til tross for standard medisinsk behandling.
• Tidligere GI-perforasjon/fistel (innen 6 måneder etter studieregistrering) eller risikofaktorer for perforasjon.
• Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager før studieregistrering.
• Aktive hjernemetastaser eller karsinomatøs meningitt. Personer med nevrologiske symptomer må gjennomgå en hode-CT-skanning eller hjerne-MR for å utelukke hjernemetastaser. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før den første dosen av studiemedikamenter og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 14 dager før studieregistrering. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt, som er utelukket uavhengig av klinisk stabilitet.
• Større operasjon innen 28 dager før studieregistrering
• Plassering av subkutan venøs tilgangsenhet innen 7 dager før studieregistrering.
• Elektiv eller planlagt større operasjon som skal utføres i løpet av den kliniske utprøvingen.
• Får kronisk antiblodplatebehandling, inkludert aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs, inkludert ibuprofen, naproxen og andre), dipyridamol eller klopidogrel eller lignende midler. En gang daglig bruk av aspirin (maksimal dose 325 mg/dag) er tillatt.
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). MERK: HIV-testing er ikke nødvendig.
• Kjent historie med testing positivt for hepatitt B-virusoverflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCV-antistoff), som indikerer akutt eller kronisk infeksjon. MERK: Hepatitt B- og Hepatitt C-testing er ikke nødvendig.
• Tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medikamenter innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.

  o MERK: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

• Fikk en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, gul feber, rabies, BCG og tyfus (oral) vaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.

• Den kvinnelige personen er gravid eller ammer.

  • MERK: Kvinner i fertil alder (WOCP) må ha en negativ graviditetstest (enten serum β-HCG med en sensitivitet på 50 mIU/ml eller urinpeilepinne innen 24 timer etter studieregistrering).
  • MERK: Kvinner anses ikke å være i fertil alder hvis de møter minst ett av følgende: 1) kirurgisk sterilisert, eller 2) postmenopausal (en kvinne som er ≥45 år og ikke har hatt menstruasjon på mer enn 1 år ), eller 3) ikke heteroseksuelt aktive i løpet av studien. Se avsnitt 5.6.2.
• Større blodkarinvasjon eller betydelig intratumorkavitasjon.
• Hvis de opplever hemoptyse (definert som knallrødt blod eller ≥ ½ teskje) innen 2 måneder før første dose med protokollbehandling eller med radiografisk bevis på intratumorkavitasjon eller har radiologisk dokumentert bevis på større blodåreinvasjon eller omslutning av kreft.
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens mening, kan sette sikkerheten til forsøkspersonen i fare eller forstyrre protokolloverholdelse.
• Enhver psykisk eller medisinsk tilstand som hindrer forsøkspersonen i å gi informert samtykke eller delta i rettssaken.
• Enhver patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning (for eksempel svulst som involverer store kar eller kjente varicer.)
• Kjent overfølsomhet overfor nivolumab eller ramucirumab eller noen av deres komponenter.
• Kjent historie med aktiv tuberkulose.
• Fikk tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller andre annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier).
• Ingen tidligere malignitet er tillatt bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft, lokalisert Gleason ≤ grad 7 prostatakreft. Forsøkspersoner med andre solide svulster behandlet kurativt og uten bevis for tilbakefall i minst 3 år før innmelding kan være kvalifisert for studier etter diskusjon med sponsor-etterforskeren
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 28 dager før studieregistrering. Pasienten må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av kuren.