Vaiheen II nivolumabi ja ramucirumabi potilaille, joilla on aiemmin hoidettu mesoteliooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies tai nainen ≥ 18-vuotias suostumushetkellä.
• Histologisesti varmistettu pahanlaatuinen mesoteliooma, jota ei voida hoitaa parantavassa leikkauksessa ja jotka ovat saaneet vähintään yhden pemetreksedia sisältävän kemoterapian.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
• kokonaisbilirubiini < 1,5 mg/dl (25,65 μmol/L) TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 mg/dl (paitsi Gilbertin syndroomaa sairastava henkilö, jonka kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
• aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN tai ≤ 5 × ULN henkilöillä, joilla tiedetään maksametastaaseja
• alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 × ULN tai ≤ 5 × ULN henkilöillä, joilla tiedetään maksametastaaseja
• hemoglobiini ≥ 8 g/dl, verensiirtoa tarvitsevat henkilöt eivät voi aloittaa tutkimusta
• absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
• verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l
• seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai kreatiniinipuhdistuma (mitattu 24 tunnin virtsankeräyksellä) ≥ 40 ml/min (eli jos seerumin kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN, kreatiniinipuhdistuman laskemiseksi on kerättävä 24 tunnin virtsa suoritetaan)
• potilaan virtsan proteiini on ≤1+ mittatikulla tai rutiinivirtsan analyysissä (UA; jos virtsan mittatikku tai rutiinianalyysi on ≥2+, 24 tunnin virtsankeruussa proteiinia varten on osoitettava <1000 mg proteiinia 24 tunnissa, jotta hän voi osallistua tähän protokollaan )
• INR < 1,5 ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN (ellei saa antikoagulanttihoitoa)
• Täyden annoksen antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden on saatava vakaa annos (vähintään 14 päivää) oraalista antikoagulanttia tai pienimolekyylipainoista hepariinia (LMWH). Varfariinia saavien potilaiden on vaihdettava pienen molekyylipainon hepariiniin ja heidän on saavutettava vakaa hyytymisprofiili ennen protokollahoidon ensimmäistä annosta. Hepariinin ja LMWH:n kohdalla ei pitäisi olla aktiivista verenvuotoa (eli verenvuotoa ei pitäisi olla 14 vuorokauden aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta) tai patologista tilaa, johon liittyy suuri verenvuotoriski (esimerkiksi kasvain, johon liittyy suuria verisuonia tai tunnettuja suonikohjuja). .
• Koehenkilöiden on oltava valmiita ottamaan CT-ohjattu biopsia (eli kuvaohjattu perkutaaninen keuhkobiopsia) kasvainkudoksen saamiseksi 28 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista ja 4 hoitojakson (8 viikon) jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCP) on oltava valmiita käyttämään ehkäisyä pöytäkirjassa kuvatulla tavalla.
• Miesten, jotka eivät ole kirurgisesti tai lääketieteellisesti steriilejä, on suostuttava käyttämään ehkäisyä pöytäkirjassa kuvatulla tavalla.
• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi kasvaimeksi, joka täyttää kohdevaurion kriteerit modifioitujen RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti ja joka on saatu kuvantamalla 28 päivän sisällä ennen tutkimuksen rekisteröintiä.
• Aiemmat intracavity sytotoksiset tai sklerosoivat aineet (mukaan lukien bleomysiini) hyväksytään.
• Sädehoito on suoritettava > 28 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja mitattavissa olevan sairauden on oltava säteilyportin ulkopuolella.
• Pemetreksedia sisältävä kemoterapia on saatava päätökseen > 28 päivää ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
• On annettava kirjallinen tietoinen suostumus ja Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä HIPAA-valtuutus. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon perustuvaan suostumukseen tai hankkia erikseen.
• Kaikki aikaisempi toksisuus hävisi asteeseen 1 tai alle.

Poissulkemiskriteerit:

• Kaikki asteen 3–4 GI-verenvuoto 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.
• Syvälaskimotromboosia, keuhkoemboliaa tai muuta merkittävää tromboemboliaa (laskimoportti- tai katetritromboosia tai pintalaskimotromboosia ei pidetä "merkittävänä") tutkimukseen rekisteröintiä edeltäneiden 3 kuukauden aikana.
• Kaikki valtimotromboemboliset tapahtumat, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sydäninfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö tai epästabiili angina pectoris, 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuksen rekisteröintiä.
• Kirroosi, jonka taso on Child-Pugh B (tai pahempi), tai kirroosi (mikä tahansa aste), jolla on aiemmin ollut maksan enkefalopatia tai kliinisesti merkittävä askites, joka johtuu kirroosista. Kliinisesti merkityksellinen askites määritellään kirroosista johtuvaksi askitekseksi, joka vaatii diureetteja tai paracenteesia.
• Hallitsematon tai huonosti hallittu verenpainetauti (>160 mmHg systolinen tai > 100 mmHg diastolinen > 4 viikkoa) tavanomaisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta.
• Aiempi GI-perforaatio/fisteli (6 kuukauden sisällä tutkimukseen rekisteröitymisestä) tai perforaation riskitekijät.
• Vakava tai parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
• Aktiiviset aivometastaasit tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Koehenkilöille, joilla on neurologisia oireita, on tehtävä pään CT-skannaus tai aivojen MRI aivometastaasien sulkemiseksi pois. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljän viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä käytä steroideja vähintään 14 päivään ennen tutkimukseen rekisteröintiä. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Ihonalaisen laskimon pääsylaitteen sijoittelu 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Valinnainen tai suunniteltu suuri leikkaus, joka suoritetaan kliinisen tutkimuksen aikana.
• Hän saa kroonista verihiutaleiden vastaista hoitoa, mukaan lukien aspiriinia, ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID:t, mukaan lukien ibuprofeeni, naprokseeni ja muut), dipyridamolia tai klopidogreelia tai vastaavia aineita. Kerran päivässä aspiriinin käyttö (maksimiannos 325 mg/vrk) on sallittu.
• Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta. HUOMAA: HIV-testiä ei vaadita.
• Tiedossa, että hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapon (HCV-vasta-aine) testi on positiivinen, mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon. HUOMAA: Hepatiitti B- ja C-hepatiittitestiä ei vaadita.
• Tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Koehenkilöt voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäljellä oleva kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta.

  o HUOMAA: Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.

• Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, raivotauti, BCG ja lavantautirokote (oraalinen). Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva pneumoniitti.

• Naishenkilö on raskaana tai imettää.

  • HUOMAA: Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCP) on oltava negatiivinen raskaustesti (joko seerumin β-HCG, jonka herkkyys on 50 mIU/ml, tai virtsan mittatikku 24 tunnin sisällä tutkimuksen rekisteröinnistä).
  • HUOMAA: Naisia ​​ei pidetä hedelmällisessä iässä, jos he täyttävät vähintään yhden seuraavista: 1) kirurgisesti steriloitu tai 2) postmenopausaalinen (nainen, joka on ≥45-vuotias ja jolla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden ) tai 3) ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen tutkimuksen ajan. Katso kohta 5.6.2.
• Suuri verisuonen invaasio tai merkittävä kasvaimen sisäinen kavitaatio.
• Jos heillä on hemoptyysi (määritelty kirkkaan punaiseksi vereksi tai ≥ ½ tl) 2 kuukauden aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta tai jos heillä on radiologisia todisteita kasvaimen sisäisestä kavitaatiosta tai heillä on radiologisesti dokumentoituja todisteita suuresta verisuonen invaasiosta tai syövän tunkeutumisesta.
• Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä voivat vaarantaa tutkittavan turvallisuuden tai häiritä protokollan noudattamista.
• Mikä tahansa henkinen tai lääketieteellinen tila, joka estää tutkittavaa antamasta tietoon perustuvaa suostumusta tai osallistumasta tutkimukseen.
• Mikä tahansa patologinen tila, johon liittyy suuri verenvuotoriski (esimerkiksi kasvain, johon liittyy suuria verisuonia tai tunnetut suonikohjut).
• Tunnettu yliherkkyys nivolumabille tai ramusirumabille tai jollekin niiden aineosalle.
• Aktiivisen tuberkuloosin tunnettu historia.
• Sai aiempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin).
• Aiempi pahanlaatuinen kasvain ei ole sallittu paitsi asianmukaisesti hoidetut tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, in situ kohdunkaulansyöpä, paikallinen Gleason ≤ asteen 7 eturauhassyöpä. Potilaat, joilla on muita kiinteitä kasvaimia, joita on hoidettu parantavasti ja joilla ei ole todisteita uusiutumisesta vähintään 3 vuotta ennen ilmoittautumista, voivat olla kelvollisia tutkimukseen, kun asiasta on keskusteltu sponsori-tutkijan kanssa.
• Hoito millä tahansa tutkimusaineella 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä. Kohteen on täytynyt toipua hoito-ohjelman akuuteista toksisista vaikutuksista.