Карбоплатин, паклитаксел с авелумабом или без него при прогрессирующем или рецидивирующем раке эндометрия (MITO END-3)

Критерии включения:

1. Женщина в возрасте не менее 18 лет на день подписания информированного согласия
2. Статус производительности ECOG 0-1
3. Пациентки с впервые диагностированным или рецидивирующим раком эндометрия III-IV стадии по FIGO и гистологически подтвержденным (любая гистология, кроме саркомы и карциносаркомы)
4. Пациенты могли получать адъювантное лечение (цитотоксическая химиотерапия на основе платины и/или лучевая терапия). Пациенты, ранее получавшие химиотерапию, должны завершить лечение не менее чем за 6 месяцев до регистрации на протокольную терапию. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, должны завершить свое лечение не менее чем за 28 дней до регистрации на протокольную терапию.
5. Иметь измеримое заболевание на основе критериев RECIST v1.1
6. Доступность образцов опухоли для анализа биомаркеров
7. Рак эндометрия будет включать все карциномы, в том числе эндометриоидную карциному, папиллярную серозную карциному, светлоклеточную карциному.
8. Адекватная гематологическая функция, определяемая абсолютным числом нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 × мм3, количеством тромбоцитов ≥ 100 000 × мм3 и гемоглобином ≥ 9 г/дл (возможно, переливание)
9. Адекватная функция печени, определяемая уровнем общего билирубина ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) и уровнями АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН для всех субъектов (или ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени)
10. Адекватная функция почек, определяемая расчетным клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или креатинином сыворотки ≤ 1,5 ВГН (для местного институционального стандартного метода)
11. Щелочная фосфатаза < 1,5 x ВГН для учреждения (если > 1,5 x ВГН, то фракция щелочной фосфатазы печени должна быть < 1,5 ВГН)
12. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (сывороточный ХГЧ) при скрининге. Женщины детородного возраста — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение ≥1 года.
14. Высокоэффективная контрацепция для женщин при наличии риска зачатия. (Примечание: влияние исследуемого препарата на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста должны согласиться на использование 2 высокоэффективных методов контрацепции, определяемых как методы с частотой неудач менее 1 % в год). Необходима высокоэффективная контрацепция не менее чем за 28 дней до, во время и не менее 60 дней после лечения авелумабом.

Критерий исключения:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью

2. Пациенты с метастазами в головной мозг, за исключением тех, которые соответствуют следующим критериям:

   • Метастазы в головной мозг, которые подвергались местному лечению и клинически стабильны в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
   • Отсутствие продолжающейся неврологической симптоматики, связанной с мозговой локализацией заболевания (допустимы последствия, являющиеся следствием лечения метастазов в головной мозг)
   • пациенты должны либо отказаться от стероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона <10 мг в день (или его эквивалент)
3. Предшествующее противораковое лечение запущенного заболевания и/или предшествующая терапия с помощью агента против PD-1, против PD-L1 или против PD-L2. Предшествующая гормональная терапия при распространенном заболевании разрешена, но лечение должно быть прекращено не менее чем за 28 дней до регистрации на протокольную терапию.
4. История анафилаксии или неконтролируемой астмы (то есть 3 или более признаков частично контролируемой астмы)
5. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
6. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток

7. Серьезные острые или хронические инфекции, включая, среди прочего:

   • Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
   • Положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В и/или подтверждающую РНК гепатита С (если результат теста на антитела к гепатиту С положительный)
   • Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
   • Активная инфекция, требующая системной терапии
   • Известный анамнез активной туберкулезной палочки (ТБ)

8. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства:

   • Субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
   • Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤ 10 мг или 10 мг эквивалента преднизолона в день.
   • Допускается введение стероидов способами, которые, как известно, приводят к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
9. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией степени >1 NCI-CTCAE v 4.03; однако алопеция и сенсорная невропатия ≤ 2 степени допустимы
10. Другое первичное злокачественное новообразование в течение последних пяти лет (за исключением немеланомного рака кожи и карциномы шейки матки in situ).
11. Сопутствующее лечение иммунодепрессантами или исследуемыми агентами, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).

12. Активное сердечное заболевание, определяемое как:

    • инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев после первого дня начала исследуемой терапии,
    • Серьезная желудочковая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков), атриовентрикулярная блокада высокой степени или другие сердечные аритмии, требующие антиаритмических препаратов (за исключением мерцательной аритмии, которая хорошо контролируется антиаритмическими препаратами); История удлинения интервала QT.
    • Застойная сердечная недостаточность класса III или выше Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракция выброса левого желудочка <40%.
13. Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками
14. Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
15. Любое психиатрическое состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия
16. Все другие значимые заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая астма), которые, по мнению исследователя, Все другие значимые заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая астма), включая недавние или активные суицидальные мысли или поведение, которые , по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.