Carboplatina, Paclitaxel com ou sem avelumabe em câncer de endométrio avançado ou recorrente (MITO END-3)

Critério de inclusão:

1. Mulher com pelo menos 18 anos no dia da assinatura do consentimento informado
2. Status de desempenho ECOG de 0-1
3. Pacientes com câncer de endométrio recém-diagnosticado ou recorrente FIGO estágio III-IV e confirmado histologicamente (qualquer histologia, exceto sarcoma e carcinossarcoma)
4. Os pacientes podem ter recebido tratamento adjuvante (quimioterapia citotóxica à base de platina e/ou radioterapia). Os pacientes que receberam quimioterapia anterior devem ter concluído o tratamento pelo menos 6 meses antes do registro para a terapia de protocolo. Os pacientes que receberam radioterapia prévia devem ter concluído o tratamento pelo menos 28 dias antes do registro para a terapia de protocolo
5. Ter doença mensurável com base nos critérios RECIST v1.1
6. Disponibilidade de amostras de tumor para análise de biomarcadores
7. O câncer de endométrio incluirá todos os carcinomas, incluindo carcinoma endometrioide, carcinoma seroso papilar, carcinoma de células claras
8. Função hematológica adequada definida por contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 × mm3, contagem de plaquetas ≥ 100.000 × mm3 e hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido)
9. Função hepática adequada definida por um nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior da faixa normal (LSN) e níveis de AST e ALT ≤ 2,5 × LSN para todos os indivíduos (ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
10. Função renal adequada definida por uma depuração de creatinina estimada ≥ 50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault ou creatinina sérica ≤ 1,5 LSN (para o método padrão institucional local)
11. Fosfatase alcalina < 1,5 x LSN para a instituição (se > 1,5 x LSN, a fração hepática de fosfatase alcalina deve ser < 1,5 LSN)
12. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
13. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (hCG sérico) na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por ≥1 ano
14. Contracepção altamente eficaz para mulheres se houver risco de concepção. (Nota: Os efeitos do medicamento experimental no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; portanto, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 contraceptivos altamente eficazes, definidos como métodos com taxa de falha inferior a 1% ao ano). Contracepção altamente eficaz é necessária pelo menos 28 dias antes, durante e por pelo menos 60 dias após o tratamento com Avelumabe

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes

2. Pacientes com metástases cerebrais, exceto aqueles que atendem aos seguintes critérios:

   • Metástases cerebrais que foram tratadas localmente e estão clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da inscrição
   • Ausência de sintomas neurológicos contínuos relacionados à localização cerebral da doença (sequelas decorrentes do tratamento das metástases cerebrais são aceitáveis)
   • os pacientes devem estar sem esteróides ou em uma dose estável ou decrescente de <10mg de prednisona diária (ou equivalente)
3. Tratamento anticâncer anterior para doença avançada e/ou terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2. A terapia hormonal anterior para doença avançada é permitida, mas o tratamento deve ser interrompido pelo menos 28 dias antes do registro para terapia de protocolo
4. História de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada)
5. Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3)
6. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco

7. Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

   • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)
   • Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B e/ou RNA confirmatório da hepatite C (se o anticorpo anti-hepatite C for positivo)
   • Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
   • Infecção ativa que requer terapia sistêmica
   • História conhecida de Bacilo da Tuberculose (TB) ativo

8. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulador:

   • Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
   • Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia
   • A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável
9. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior de Grau >1 NCI-CTCAE v 4.03; no entanto, alopecia e neuropatia sensorial Grau ≤ 2 é aceitável
10. Outra malignidade primária nos últimos cinco anos (exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma cervical in situ).
11. Tratamento concomitante com agentes imunossupressores ou em investigação, EXCETO para o seguinte: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

12. Doença cardíaca ativa, definida como:

    • Infarto do miocárdio ou angina pectoris instável dentro de 6 meses da primeira data da terapia do estudo,
    • História de arritmia ventricular grave (isto é, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular), bloqueio atrioventricular de alto grau ou outras arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos (exceto para fibrilação atrial que é bem controlada com medicamentos antiarrítmicos); história de prolongamento do intervalo QT.
    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou superior da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%.
13. Abuso conhecido de álcool ou drogas
14. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas
15. Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado
16. Todas as outras doenças significativas (por exemplo, doença inflamatória intestinal, asma não controlada), que, na opinião do investigador, Todas as outras doenças significativas (por exemplo, doença inflamatória intestinal, asma não controlada), incluindo ideação ou comportamento suicida recente ou ativo, que , na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.