Carboplatino, paclitaxel con o sin avelumab en cáncer de endometrio avanzado o recidivante (MITO END-3)

Criterios de inclusión:

1. Mujer de al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado
2. Estado de rendimiento ECOG de 0-1
3. Pacientes con cáncer de endometrio recién diagnosticado o recurrente FIGO estadio III-IV y confirmado histológicamente (cualquier histología excepto sarcoma y carcinosarcoma)
4. Los pacientes pueden haber recibido tratamiento adyuvante (quimioterapia y/o radioterapia citotóxica basada en platino). Los pacientes que hayan recibido quimioterapia previa deben haber completado su tratamiento al menos 6 meses antes del registro para la terapia del protocolo. Los pacientes que hayan recibido radioterapia previa deben haber completado su tratamiento al menos 28 días antes del registro para la terapia de protocolo.
5. Tener una enfermedad medible basada en los criterios RECIST v1.1
6. Disponibilidad de muestras tumorales para análisis de biomarcadores
7. El cáncer de endometrio incluirá todos los carcinomas, incluidos el carcinoma endometrioide, el carcinoma papilar seroso y el carcinoma de células claras.
8. Función hematológica adecuada definida por recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 × mm3, recuento de plaquetas ≥ 100 000 × mm3 y hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundido)
9. Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (ULN) y niveles de AST y ALT ≤ 2,5 × ULN para todos los sujetos (o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
10. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o creatinina sérica ≤ 1,5 ULN (para el método estándar institucional local)
11. Fosfatasa alcalina < 1,5 x ULN para la institución (si > 1,5 x ULN, entonces la fracción hepática de fosfatasa alcalina debe ser < 1,5 ULN)
12. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (hCG en suero) en la selección. Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante ≥1 año.
14. Anticoncepción altamente efectiva para mujeres si existe riesgo de concepción. (Nota: se desconocen los efectos del fármaco de prueba en el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como métodos con una tasa de falla de menos del 1 % por año). Se requiere un método anticonceptivo altamente efectivo al menos 28 días antes, durante y durante al menos 60 días después del tratamiento con Avelumab.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes

2. Pacientes con metástasis cerebrales, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

   • Metástasis cerebrales que han sido tratadas localmente y son clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inscripción
   • Ausencia de síntomas neurológicos en curso que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (se aceptan secuelas que sean consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales)
   • los pacientes deben estar sin esteroides o con una dosis estable o decreciente de <10 mg diarios de prednisona (o equivalente)
3. Tratamiento previo contra el cáncer para enfermedad avanzada y/o terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2. Se permite la terapia hormonal previa para la enfermedad avanzada, pero el tratamiento debe suspenderse al menos 28 días antes del registro para la terapia del protocolo.
4. Antecedentes de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada)
5. Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
6. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre

7. Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

   • Historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
   • Prueba positiva para antígeno de superficie de hepatitis B y/o ARN de hepatitis C confirmatorio (si el anticuerpo anti-hepatitis C dio positivo)
   • Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
   • Infección activa que requiere tratamiento sistémico
   • Antecedentes conocidos de bacilo de la tuberculosis activo (TB)

8. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador:

   • Son elegibles los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor.
   • Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o equivalente a 10 mg de prednisona por día.
   • Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
9. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de Grado >1 NCI-CTCAE v 4.03; sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial Grado ≤ 2 es aceptable
10. Otra neoplasia maligna primaria en los últimos cinco años (excepto el cáncer de piel no melanoma y el carcinoma de cuello uterino in situ).
11. Tratamiento concurrente con agentes inmunosupresores o en investigación EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

12. Enfermedad cardiaca activa, definida como:

    • Infarto de miocardio o angina de pecho inestable dentro de los 6 meses posteriores a la primera fecha de la terapia del estudio,
    • Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular), bloqueo auriculoventricular de alto grado u otras arritmias cardíacas que requieran medicamentos antiarrítmicos (excepto la fibrilación auricular bien controlada con medicamentos antiarrítmicos); antecedentes de prolongación del intervalo QT.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o superior de la New York Heart Association (NYHA), o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 %.
13. Abuso conocido de alcohol o drogas
14. Se prohíbe la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
15. Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado
16. Todas las demás enfermedades significativas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada), que, en opinión del investigador, Todas las demás enfermedades significativas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada), incluida la ideación o el comportamiento suicida reciente o activo, que , en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio.