Carboplatino, paclitaxel con o senza avelumab nel carcinoma endometriale avanzato o ricorrente (MITO END-3)

Criterio di inclusione:

1. Donna di almeno 18 anni il giorno della firma del consenso informato
2. ECOG Performance Status di 0-1
3. Pazienti con cancro dell'endometrio di nuova diagnosi o recidiva FIGO stadio III-IV e istologicamente confermato (qualsiasi istologia eccetto sarcoma e carcinosarcoma)
4. I pazienti possono aver ricevuto un trattamento adiuvante (chemioterapia citotossica a base di platino e/o radioterapia). I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia devono aver completato il trattamento almeno 6 mesi prima della registrazione per la terapia del protocollo. I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia devono aver completato il trattamento almeno 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo
5. Avere una malattia misurabile in base ai criteri RECIST v1.1
6. Disponibilità di campioni tumorali per l'analisi di biomarcatori
7. Il cancro dell'endometrio includerà tutti i carcinomi, compreso il carcinoma endometrioide, il carcinoma sieroso papillare, il carcinoma a cellule chiare
8. Adeguata funzione ematologica definita da conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 × mm3, conta piastrinica ≥ 100.000 × mm3 ed emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa)
9. Adeguata funzionalità epatica definita da un livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore del range normale (ULN) e livelli di AST e ALT ≤ 2,5 × ULN per tutti i soggetti (o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
10. Funzionalità renale adeguata definita da una clearance della creatinina stimata ≥ 50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o creatinina sierica ≤ 1,5 ULN (per il metodo standard istituzionale locale)
11. Fosfatasi alcalina < 1,5 x ULN per l'istituto (se > 1,5 x ULN, allora la frazione epatica della fosfatasi alcalina deve essere < 1,5 ULN)
12. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo (hCG sierico) allo screening. Le donne in età fertile sono quelle che non sono state sterilizzate chirurgicamente o non sono state libere dalle mestruazioni per ≥1 anno
14. Contraccezione altamente efficace per le donne se esiste il rischio di concepimento. (Nota: gli effetti del farmaco sperimentale sullo sviluppo del feto umano non sono noti; pertanto, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare 2 contraccettivi altamente efficaci, definiti come metodi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno). È richiesta una contraccezione altamente efficace almeno 28 giorni prima, durante e per almeno 60 giorni dopo il trattamento con Avelumab

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento

2. Pazienti con metastasi cerebrali, ad eccezione di quelli che soddisfano i seguenti criteri:

   • Metastasi cerebrali che sono state trattate localmente e sono clinicamente stabili per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento
   • Nessun sintomo neurologico in corso correlato alla localizzazione cerebrale della malattia (sequele che sono una conseguenza del trattamento delle metastasi cerebrali sono accettabili)
   • i pazienti devono essere senza steroidi o con una dose stabile o decrescente di <10 mg al giorno di prednisone (o equivalente)
3. Precedente trattamento antitumorale per malattia avanzata e/o precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2. È consentita la precedente terapia ormonale per malattia avanzata, ma il trattamento deve essere interrotto almeno 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo
4. Storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato)
5. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
6. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche

7. Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra le altre:

   • Storia nota di test positivo al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
   • Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o conferma dell'RNA dell'epatite C (se l'anticorpo anti-epatite C è risultato positivo)
   • Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
   • Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
   • Storia nota di tubercolosi Bacillus (TB) attiva

8. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante:

   • Sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo
   • I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤ 10 mg o 10 mg di prednisone equivalente al giorno
   • La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile
9. Tossicità persistente correlata a precedente terapia di Grado >1 NCI-CTCAE v 4.03; tuttavia, l'alopecia e la neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 sono accettabili
10. Un altro tumore maligno primario negli ultimi cinque anni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e del carcinoma cervicale in situ).
11. Trattamento concomitante con agenti immunosoppressivi o sperimentali AD ECCEZIONE di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); B. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; C. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).

12. Malattia cardiaca attiva, definita come:

    • Infarto del miocardio o angina pectoris instabile entro 6 mesi dalla prima data della terapia in studio,
    • Anamnesi di grave aritmia ventricolare (ad es. tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare), blocco atrioventricolare di alto grado o altre aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (ad eccezione della fibrillazione atriale che è ben controllata con farmaci antiaritmici); storia di prolungamento dell'intervallo QT.
    • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40%.
13. Abuso noto di alcol o droghe
14. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante la sperimentazione è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati
15. Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato
16. Tutte le altre malattie significative (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, asma incontrollata), che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, Tutte le altre malattie significative (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, asma non controllato) inclusa ideazione o comportamento suicidario recente o attivo, che , a parere dello sperimentatore, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.