Интенсивная программа с индукцией и консолидацией квадруплетов плюс тандемная трансплантация аутологичных стволовых клеток у недавно диагностированных пациентов с множественной миеломой высокого риска (IFM 2018-04)

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше, моложе 66 лет (< 66 лет)
2. Добровольное письменное информированное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что субъект может отозвать свое согласие в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

3. Субъект должен иметь задокументированную множественную миелому, удовлетворяющую диагностическим критериям симптоматической множественной миеломы и измеримому заболеванию, как определено:

   • Моноклональные плазматические клетки в костном мозге ≥ 10% или наличие плазмоцитомы, подтвержденной биопсией, И любой из следующих признаков, определяющих миелому:

     • Гиперкальциемия: уровень кальция в сыворотке > 0,25 ммоль/л выше ВГН или > 2,75 ммоль/л
     • Почечная недостаточность: клиренс креатинина < 40 мл/мин или креатинин сыворотки > 177 мкмоль/л.
     • Анемия: гемоглобин > 2 г/дл ниже нижней границы нормы или гемоглобин < 10 г/дл
     • Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений при рентгенографии скелета, КТ или ПЭТ-КТ Или у пациента с индолентной миеломой
     • Процент клональных плазматических клеток костного мозга ≥ 60%
     • Вовлеченные: соотношение невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке ≥ 100
     • Верхнее 1 очаговое поражение на МРТ-исследованиях
   • Поддающееся измерению заболевание, определяемое следующим образом:

   М-компонент ≥ 5 г/л и/или М-компонент мочи ≥ 200 мг/24 ч и/или свободные легкие цепи в сыворотке ≥ 100 мг/л.

4. Субъекты с недавно диагностированным заболеванием, имеющие право на терапию высокими дозами и трансплантацию аутологичных стволовых клеток
5. Субъект должен иметь заболевание высокого риска согласно анализу FISH: del(17p), или t(14;16), или t(4;14). Пороговое значение положительности FISH для определения наличия del(17p) в этом исследовании составляет 50%.
6. Оценка работоспособности по Карновски ≥ 50%
7. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 10-14 дней до терапии и повторить его в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата. Они должны взять на себя обязательство продолжать воздержание от гетеросексуальных контактов или начать использовать 2 приемлемых метода контроля над рождаемостью, используемых одновременно, начиная не менее чем за 4 недели до начала лечения леналидомидом и продолжая не менее 30 дней после последней дозы леналидомида. Женщины также должны дать согласие на уведомление о беременности или подозрении на беременность во время исследования.
8. Мужчины должны согласиться не заводить ребенка и согласиться использовать латексный презерватив во время терапии и в течение 4 недель после последней дозы исследуемого препарата, даже если у них была успешная вазэктомия, если их партнер имеет детородный потенциал.

9. Субъект должен иметь клинические лабораторные показатели перед лечением, соответствующие следующим критериям во время фазы скрининга (лабораторные тесты следует повторить, если они проводятся более чем за 15 дней до C1D1):

   1. Гемоглобин ≥ 7,5 г/дл. Допускается предварительное переливание эритроцитарной массы или использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина;
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 Гига/л (разрешено использование GCSF);
   3. ASAT ≤ 3 x ULN;
   4. АлАТ ≤ 3 х ВГН;
   5. Общий билирубин ≤ 3 x ULN (за исключением пациентов с врожденной билирубинемией, такой как синдром Жильбера, прямой билирубин ≤ 1,5 x ULN);
   6. Расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин/1,73 м² ;
   7. Скорректированный уровень кальция в сыворотке ≤ 14 мг/дл; или свободный ионизированный кальций ≤6,5 мг/дл;
   8. Количество тромбоцитов ≥ 50 Giga/l для субъектов, у которых < 50% ядерных клеток костного мозга составляют плазматические клетки; в противном случае количество тромбоцитов > 50 гига/л (переливание крови для достижения этого минимального количества тромбоцитов не допускается).
10. Принадлежность к французской системе социального обеспечения или бенефициар этой системы

Критерий исключения:

1. Субъекты не должны ранее подвергаться какой-либо системной терапии множественной миеломы. Предшествующее лечение кортикостероидами или лучевая терапия не дисквалифицируют субъекта (максимальная доза кортикостероидов не должна превышать эквивалент 160 мг дексаметазона в течение 2-недельного периода). С даты последней лучевой терапии должно пройти две недели. Зачисление субъектов, которым требуется одновременная лучевая терапия (которая должна быть локализована по размеру поля), следует отложить до тех пор, пока лучевая терапия не будет завершена и не пройдет 2 недели с последней даты терапии.
2. Субъект ранее получал даратумумаб или другую терапию против CD38.
3. У субъекта диагностирован первичный амилоидоз, моноклональная гаммапатия неустановленной значимости, вялотекущая множественная миелома или солитарная плазмоцитома.
4. У субъекта диагностирована макроглобулинемия Вальденстрема или другие состояния, при которых присутствует М-белок IgM при отсутствии инфильтрации клональными плазматическими клетками с литическими поражениями костей.
5. Субъект прошел плазмаферез в течение 28 дней после C1D1.
6. У субъекта проявляются клинические признаки поражения мозговых оболочек множественной миеломой.
7. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до регистрации в соответствии с сердечной недостаточностью класса III или IV по NYHA, неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы.
8. Неконтролируемая гипертония
9. Субъекты с известной хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха (ОФВ1) за 1 секунду < 50% от прогнозируемого нормального. Обратите внимание, что тестирование ОФВ1 требуется для пациентов с подозрением на ХОБЛ, и субъекты должны быть исключены, если ОФВ1 < 50% от прогнозируемой нормы.
10. Субъекты с персистирующей астмой средней или тяжелой степени в анамнезе в течение последних 2 лет или с неконтролируемой астмой любой классификации на момент скрининга (обратите внимание, что субъекты, которые в настоящее время имеют контролируемую интермиттирующую астму или контролируемую легкую персистирующую астму, допускаются к исследованию).
11. У субъекта лейкемия плазматических клеток (согласно критерию ВОЗ: ≥ 20% клеток в периферической крови с абсолютным количеством клеток плазмы более 2 × 10^9/л) или полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи синдром.
12. Системное лечение сильными ингибиторами CYP1A2 (флувоксамин, эноксацин), сильными ингибиторами CYP3A (такими как кларитромицин, телитромицин, итраконазол, вориконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол) или сильными индукторами CYP3A (такими как рифампин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, fo сфенитоин фенобарбитал), или использование гинкго двулопастного или зверобоя в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
13. Известная непереносимость стероидной терапии
14. Гиперчувствительность в анамнезе к любому из исследуемых препаратов, их аналогам или вспомогательным веществам в различных составах или к требуемым в исследовании сопутствующим препаратам.
15. Субъект перенес серьезную операцию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата или не полностью восстановится после операции, или операция запланирована на время, когда субъект, как ожидается, будет участвовать в исследовании. Кифопластика или вертебропластика не считаются серьезной операцией.
16. Клинически значимая активная инфекция или серьезные сопутствующие заболевания
17. Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, in situ рака шейки матки, молочной железы или предстательной железы без признаков заболевания в течение 5 лет.
18. Субъект женского пола, беременный или кормящий грудью + мужчина и женщина, отказывающиеся от противозачаточных средств
19. Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать участию в исследовании.
20. Неконтролируемый сахарный диабет
21. известная ВИЧ-инфекция; Известная активная вирусная инфекция гепатита В или С; или другая продолжающаяся неконтролируемая инфекция
22. Заболеваемость желудочно-кишечным трактом, которая может значительно увеличиться после приема пероральных препаратов.
23. Субъекты, которые не могут или не хотят проходить профилактическое антитромботическое лечение
24. Лицо, находящееся под опекой, попечительством или лишенное свободы в судебном или административном порядке