Ett intensivt program med kvadruplettinduktion och konsolidering plus tandem autolog stamcellstransplantation hos nyligen diagnostiserade högriskpatienter med multipelt myelom (IFM 2018-04)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner, 18 år eller äldre, yngre än 66 år (< 66 år)
2. Frivilligt skriftligt informerat samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att försökspersonen kan återkalla samtycke när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

3. Försökspersonen måste ha dokumenterat multipelt myelom som uppfyller de diagnostiska kriterierna för symptomatisk myelom multipel och mätbar sjukdom enligt definitionen av:

   • Monoklonala plasmaceller i benmärgen ≥ 10 % eller närvaro av ett biopsibevisat plasmacytom OCH någon eller flera av följande myelomdefinierande händelser:

     • Hyperkalcemi: serumkalcium > 0,25 mmol/L högre än ULN eller > 2,75 mmol/L
     • Njurinsufficiens: kreatininclearance < 40 ml/min eller serumkreatinin > 177 μmol/L
     • Anemi: hemoglobin > 2 g/dL under den nedre normalgränsen eller hemoglobin < 10 g/dL
     • Benskador: en eller flera osteolytiska lesioner på skelettröntgen, CT eller PET-CT eller hos en patient med indolent myelom
     • Klonal benmärgsplasmacellprocent ≥ 60 %
     • Inblandat: oinvolverat serumfritt lättkedjeförhållande ≥ 100
     • Överlägsen 1 fokal lesion på MRI-studier
   • Mätbar sjukdom enligt definitionen av följande:

   M-komponent ≥ 5g/l, och/eller urin M-komponent ≥ 200 mg/24h och/eller serum Free Light Chain ≥ 100 mg/l.

4. Nydiagnostiserade försökspersoner kvalificerade för högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation
5. Försökspersonen måste ha högrisksjukdom enligt FISH-analys: del(17p), eller t(14;16) eller t(4;14). FISH-positivitetsgränsvärdet för att definiera närvaron av del(17p) i denna studie är 50 %
6. Karnofsky prestandastatuspoäng ≥ 50 %
7. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 10 till 14 dagar före behandlingen och upprepas inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas. De måste förbinda sig att fortsätta avhålla sig från heterosexuella samlag eller påbörja två acceptabla preventivmedelsmetoder som används samtidigt, med början minst 4 veckor innan behandlingen med lenalidomid påbörjas och fortsätta i minst 30 dagar efter den sista dosen av lenalidomid. Kvinnor måste också gå med på att meddela graviditet eller tvivel om graviditet under studien.
8. Män måste gå med på att inte bli far till barn och gå med på att använda latexkondom under behandlingen och i 4 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi, om deras partner är i fertil ålder.

9. Försökspersonen måste ha kliniska laboratorievärden för förbehandling som uppfyller följande kriterier under screeningfasen (laboratorietester bör upprepas om de görs mer än 15 dagar före C1D1):

   1. Hemoglobin ≥ 7,5 g/dL. Tidigare transfusion av röda blodkroppar eller användning av rekombinant humant erytropoietin är tillåtet;
   2. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,0 Giga/l (användning av GCSF är tillåten);
   3. ASAT ≤ 3 x ULN;
   4. ALAT ≤ 3 x ULN;
   5. Totalt bilirubin ≤ 3 x ULN (förutom hos patienter med medfödd bilirubinemi, såsom Gilberts syndrom, direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN);
   6. Beräknat kreatininclearance ≥ 40 ml/min/1,73 m² ;
   7. Korrigerad serumkalcium ≤ 14 mg/dL; eller fritt joniserat kalcium ≤6,5 mg/dL;
   8. Trombocytantal ≥ 50 Giga/l för försökspersoner hos vilka < 50 % av benmärgskärnförsedda celler är plasmaceller; annars trombocytantal > 50 Giga/l (transfusioner är inte tillåtna för att uppnå detta minsta trombocytantal).
10. Anslutning till det franska socialförsäkringssystemet eller förmånstagare från ett sådant system

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner får inte ha behandlats tidigare med någon systemisk terapi för multipelt myelom. Tidigare behandling med kortikosteroider eller strålbehandling diskvalificerar inte patienten (den maximala dosen av kortikosteroider bör inte överstiga motsvarande 160 mg dexametason under en 2-veckorsperiod). Två veckor måste ha förflutit sedan datumet för den senaste strålbehandlingsbehandlingen. Inskrivning av försökspersoner som kräver samtidig strålbehandling (som måste vara lokaliserad i sin fältstorlek) bör skjutas upp tills strålbehandlingen är avslutad och 2 veckor har förflutit sedan sista behandlingsdatumet
2. Personen har tidigare fått daratumumab eller andra anti-CD38-terapier
3. Patienten har diagnosen primär amyloidos, monoklonal gammopati av obestämd betydelse, pyrande multipelt myelom eller solitärt plasmacytom.
4. Försökspersonen har diagnosen Waldenströms makroglobulinemi, eller andra tillstånd där IgM M-protein är närvarande i frånvaro av en klonal plasmacellinfiltration med lytiska benskador.
5. Personen har haft plasmaferes inom 28 dagar efter C1D1.
6. Försökspersonen uppvisar kliniska tecken på meningeal involvering av multipelt myelom.
7. Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning enligt NYHA klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem
8. Okontrollerad hypertoni
9. Patienter med känd kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) med en forcerad utandningsvolym (FEV1) på 1 sekund < 50 % av förväntat normalvärde. Observera att FEV1-test krävs för patienter som misstänks ha KOL och försökspersoner måste uteslutas om FEV1 < 50 % av förväntat normalvärde.
10. Försökspersoner med en historia av måttlig eller svår ihållande astma under de senaste 2 åren, eller med okontrollerad astma av någon klass vid tidpunkten för screening (Observera att försökspersoner som för närvarande har kontrollerad intermittent astma eller kontrollerad mild ihållande astma är tillåtna i studien).
11. Personen har plasmacellsleukemi (enligt WHO:s kriterium: ≥ 20 % av cellerna i det perifera blodet med ett absolut plasmacellantal på mer än 2 × 10^9/L) eller polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar syndrom.
12. Systemisk behandling med starka hämmare av CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin), starka hämmare av CYP3A (som klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) eller starka CYP3A-inducerare (som rifin, fospin, rifin,,,,,,,,, rifin sfenytoin fenobarbital), eller användning av ginkgo biloba eller johannesört inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
13. Känd intolerans mot steroidbehandling
14. Historik med överkänslighet mot någon av studieläkemedlen, deras analoger eller hjälpämnen i de olika formuleringarna, eller mot studienödvändig samtidig medicinering
15. Försökspersonen har genomgått en större operation inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller kommer inte att ha återhämtat sig helt från operationen, eller har en operation planerad under den tid patienten förväntas delta i studien. Kyphoplasty eller Vertebroplasty anses inte vara större operation.
16. Kliniskt relevant aktiv infektion eller allvarliga komorbida medicinska tillstånd
17. Tidigare malignitet förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, in situ cervix-, bröst- eller prostatacancer fri från sjukdom sedan 5 år.
18. Kvinnlig försöksperson som är gravid eller ammar + män och kvinnor som vägrar preventivmedel
19. Allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som sannolikt kommer att störa deltagandet i studien
20. Okontrollerad diabetes mellitus
21. Känd HIV-infektion; Känd aktiv hepatit B- eller C-virusinfektion; eller annan pågående okontrollerad infektion
22. Incidensen av gastrointestinala sjukdomar som kan signifikant efter absorption av orala läkemedel
23. Försökspersoner som inte kan eller vill genomgå antitrombotisk profylaktisk behandling
24. Person under förmynderskap, förvaltarskap eller frihetsberövad genom ett rättsligt eller administrativt beslut