Ein Intensivprogramm mit Quadruplett-Induktion und -Konsolidierung plus autologer Tandem-Stammzelltransplantation bei neu diagnostizierten Hochrisikopatienten mit multiplem Myelom (IFM 2018-04)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden, 18 Jahre oder älter, jünger als 66 Jahre (< 66 Jahre)
2. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden, mit der Maßgabe, dass der Proband seine Einwilligung jederzeit widerrufen kann, unbeschadet der künftigen medizinischen Versorgung.

3. Der Proband muss über ein dokumentiertes multiples Myelom verfügen, das die diagnostischen Kriterien für eine symptomatische Myelom-multiple und messbare Erkrankung erfüllt, wie definiert durch:

   • Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10 % oder Vorliegen eines durch eine Biopsie nachgewiesenen Plasmozytoms UND eines oder mehrere der folgenden Myelom-definierenden Ereignisse:

     • Hyperkalzämie: Serumkalzium > 0,25 mmol/L höher als ULN oder > 2,75 mmol/L
     • Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance < 40 ml/min oder Serumkreatinin > 177 μmol/l
     • Anämie: Hämoglobin > 2 g/dl unter der unteren Normgrenze oder Hämoglobin < 10 g/dl
     • Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET-CT oder bei einem Patienten mit indolentem Myelom
     • Anteil klonaler Plasmazellen im Knochenmark ≥ 60 %
     • Beteiligt: ​​Verhältnis unbeteiligter freier Leichtketten im Serum ≥ 100
     • Superior 1 fokale Läsion bei MRT-Untersuchungen
   • Messbare Krankheit wie folgt definiert:

   M-Komponente ≥ 5 g/l und/oder M-Komponente im Urin ≥ 200 mg/24 h und/oder freie leichte Kette im Serum ≥ 100 mg/l.

4. Neu diagnostizierte Probanden, die für eine Hochdosistherapie und eine autologe Stammzelltransplantation in Frage kommen
5. Das Subjekt muss laut FISH-Analyse an einer Hochrisikoerkrankung leiden: del(17p) oder t(14;16) oder t(4;14). Der FISH-Positivitätsgrenzwert zur Definition des Vorhandenseins von del(17p) in dieser Studie beträgt 50 %
6. Karnofsky-Leistungsstatuswert ≥ 50 %
7. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 10 bis 14 Tagen vor der Therapie ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen, der innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation wiederholt werden muss. Sie müssen sich dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder mit zwei akzeptablen Verhütungsmethoden gleichzeitig zu beginnen, beginnend mindestens 4 Wochen vor Beginn der Lenalidomid-Behandlung und mindestens 30 Tage nach der letzten Lenalidomid-Dosis. Frauen müssen außerdem zustimmen, während der Studie eine Schwangerschaft oder Zweifel an einer Schwangerschaft zu melden.
8. Männer müssen zustimmen, kein Kind zu zeugen und sich bereit erklären, während der Therapie und für 4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten, wenn ihr Partner im gebärfähigen Alter ist.

9. Der Proband muss vor der Behandlung über klinische Laborwerte verfügen, die während der Screening-Phase die folgenden Kriterien erfüllen (Labortests sollten wiederholt werden, wenn sie mehr als 15 Tage vor C1D1 durchgeführt werden):

   1. Hämoglobin ≥ 7,5 g/dl. Eine vorherige Transfusion roter Blutkörperchen oder die Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoietin ist zulässig;
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 Giga/l (GCSF-Verwendung ist zulässig);
   3. ASAT ≤ 3 x ULN;
   4. ALAT ≤ 3 x ULN;
   5. Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN (außer bei Patienten mit angeborener Bilirubinämie, wie z. B. Gilbert-Syndrom, direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN);
   6. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min/1,73 m² ;
   7. Korrigiertes Serumkalzium ≤ 14 mg/dl; oder freies ionisiertes Kalzium ≤6,5 mg/dl;
   8. Thrombozytenzahl ≥ 50 Giga/l bei Probanden, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind; andernfalls Thrombozytenzahl > 50 Giga/l (Transfusionen sind zur Erreichung dieser minimalen Thrombozytenzahl nicht zulässig).
10. Zugehörigkeit zum französischen Sozialversicherungssystem oder Begünstigter eines solchen Systems

Ausschlusskriterien:

1. Die Probanden dürfen zuvor nicht mit einer systemischen Therapie gegen multiples Myelom behandelt worden sein. Eine vorherige Behandlung mit Kortikosteroiden oder Strahlentherapie disqualifiziert den Probanden nicht (die maximale Dosis an Kortikosteroiden sollte das Äquivalent von 160 mg Dexamethason in einem Zeitraum von zwei Wochen nicht überschreiten). Seit der letzten Strahlentherapie müssen zwei Wochen vergangen sein. Die Einschreibung von Probanden, die eine gleichzeitige Strahlentherapie benötigen (die in ihrer Feldgröße lokalisiert sein muss), sollte verschoben werden, bis die Strahlentherapie abgeschlossen ist und seit dem letzten Therapietermin zwei Wochen vergangen sind
2. Der Proband hat zuvor Daratumumab oder andere Anti-CD38-Therapien erhalten
3. Bei der Person wurde eine primäre Amyloidose, eine monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung, ein schwelendes multiples Myelom oder ein solitäres Plasmozytom diagnostiziert.
4. Der Patient hat die Diagnose Waldenström-Makroglobulinämie oder andere Erkrankungen, bei denen IgM-M-Protein vorhanden ist, ohne dass eine klonale Plasmazellinfiltration mit lytischen Knochenläsionen vorliegt.
5. Der Proband hatte innerhalb von 28 Tagen nach C1D1 eine Plasmapherese.
6. Das Subjekt weist klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung eines multiplen Myeloms auf.
7. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung gemäß Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Hinweise auf akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems
8. Unkontrollierter Bluthochdruck
9. Patienten mit bekannter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit einem forcierten Exspirationsvolumen (FEV1) in 1 Sekunde < 50 % des vorhergesagten Normalwerts. Beachten Sie, dass bei Patienten mit Verdacht auf COPD ein FEV1-Test erforderlich ist und dass Probanden ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts ist.
10. Probanden mit einer Vorgeschichte von mittelschwerem oder schwerem persistierendem Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder mit unkontrolliertem Asthma jeglicher Klassifizierung zum Zeitpunkt des Screenings (Beachten Sie, dass Probanden, die derzeit unter kontrolliertem intermittierendem Asthma oder kontrolliertem leichtem persistierendem Asthma leiden, in die Studie aufgenommen werden dürfen).
11. Das Subjekt leidet an Plasmazellleukämie (gemäß WHO-Kriterium: ≥ 20 % der Zellen im peripheren Blut mit einer absoluten Plasmazellzahl von mehr als 2 × 10^9/L) oder an Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonalem Protein und Hautveränderungen Syndrom.
12. Systemische Behandlung mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin, Enoxacin), starken CYP3A-Inhibitoren (wie Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder starken CYP3A-Induktoren (wie Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Fos Phenytoin Phenobarbital) oder Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
13. Bekannte Unverträglichkeit gegenüber einer Steroidtherapie
14. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen oder gegen studienerforderliche Begleitmedikamente
15. Der Proband hatte innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine größere Operation oder hat sich von der Operation nicht vollständig erholt oder eine Operation ist während des Zeitraums geplant, in dem der Proband voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird. Kyphoplastie oder Vertebroplastie gelten nicht als größere Operation.
16. Klinisch relevante aktive Infektion oder schwerwiegende komorbide Erkrankungen
17. Vorherige bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervix-, Brust- oder Prostatakrebs, der seit 5 Jahren krankheitsfrei ist.
18. Weibliche Probandin, die schwanger ist oder stillt, sowie Männer und Frauen, die die Bedingungen der Empfängnisverhütung ablehnen
19. Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten
20. Unkontrollierter Diabetes mellitus
21. Bekannte HIV-Infektion; Bekannte aktive Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion; oder eine andere anhaltende unkontrollierte Infektion
22. Auftreten von Magen-Darm-Erkrankungen, die nach der Resorption oraler Medikamente erheblich sein können
23. Personen, die sich keiner antithrombotischen prophylaktischen Behandlung unterziehen können oder wollen
24. Person, die unter Vormundschaft oder Treuhänderschaft steht oder der durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung die Freiheit entzogen wurde