Um programa intensivo com indução quádrupla e consolidação mais transplante autólogo de células-tronco em tandem em pacientes recém diagnosticados com mieloma múltiplo de alto risco (IFM 2018-04)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com 18 anos de idade ou mais, com menos de 66 anos (< 66 anos)
2. O consentimento informado voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o sujeito pode retirar o consentimento a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

3. O indivíduo deve ter mieloma múltiplo documentado que satisfaça os critérios de diagnóstico para mieloma múltiplo sintomático e doença mensurável, conforme definido por:

   • Células plasmáticas monoclonais na medula óssea ≥ 10% ou presença de um plasmocitoma comprovado por biópsia E qualquer um ou mais dos seguintes eventos definidores de mieloma:

     • Hipercalcemia: cálcio sérico > 0,25 mmol/L acima do LSN ou > 2,75 mmol/L
     • Insuficiência renal: depuração de creatinina < 40mL/min ou creatinina sérica > 177 μmol/L
     • Anemia: hemoglobina > 2 g/dL abaixo do limite inferior do normal ou hemoglobina < 10 g/dL
     • Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia esquelética, TC ou PET-CT Ou em um paciente com mieloma indolente
     • Porcentagem de células plasmáticas da medula óssea clonal ≥ 60%
     • Envolvido: razão de cadeia leve livre no soro não envolvido ≥ 100
     • Lesão focal superior 1 em estudos de ressonância magnética
   • Doença mensurável conforme definido pelo seguinte:

   Componente M ≥ 5g/le/ou componente M de urina ≥ 200 mg/24h e/ou cadeia leve livre sérica ≥ 100 mg/l.

4. Indivíduos recém-diagnosticados elegíveis para terapia de alta dose e transplante autólogo de células-tronco
5. O indivíduo deve ter doença de alto risco de acordo com a análise FISH: del(17p), ou t(14;16) ou t(4;14). O valor de corte de positividade de FISH para definir a presença de del(17p) neste estudo é de 50%
6. Pontuação do status de desempenho de Karnofsky ≥ 50%
7. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 10 a 14 dias antes da terapia e repetido dentro de 24 horas antes de iniciar o medicamento do estudo. Eles devem se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou iniciar 2 métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade usados ​​ao mesmo tempo, começando pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento com lenalidomida e continuando por pelo menos 30 dias após a última dose de lenalidomida. As mulheres também devem concordar em notificar a gravidez ou duvidar da gravidez durante o estudo.
8. Os homens devem concordar em não ser pais de uma criança e concordar em usar um preservativo de látex durante a terapia e por 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida, se sua parceira tiver potencial para engravidar.

9. O sujeito deve ter valores de laboratório clínico pré-tratamento que atendam aos seguintes critérios durante a Fase de Triagem (os testes de laboratório devem ser repetidos se feitos mais de 15 dias antes de C1D1):

   1. Hemoglobina ≥ 7,5 g/dL. Transfusão prévia de hemácias ou uso de eritropoietina humana recombinante é permitido;
   2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 Giga/l (o uso de GCSF é permitido);
   3. ASAT ≤ 3 x LSN;
   4. ALAT ≤ 3 x LSN;
   5. bilirrubina total ≤ 3 x LSN (exceto em indivíduos com bilirrubinemia congênita, como síndrome de Gilbert, bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN);
   6. Depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min/1,73 m² ;
   7. Cálcio sérico corrigido ≤ 14 mg/dL; ou cálcio ionizado livre ≤6,5 mg/dL;
   8. Contagem de plaquetas ≥ 50 Giga/l para indivíduos nos quais < 50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas; caso contrário, contagem de plaquetas > 50 Giga/l (transfusões não são permitidas para atingir essa contagem mínima de plaquetas).
10. Inscrição no sistema de segurança social francês ou beneficiário desse sistema

Critério de exclusão:

1. Os indivíduos não devem ter sido tratados anteriormente com qualquer terapia sistêmica para mieloma múltiplo. O tratamento prévio com corticosteróides ou radioterapia não desqualifica o sujeito (a dose máxima de corticosteróides não deve exceder o equivalente a 160 mg de dexametasona em um período de 2 semanas). Duas semanas devem ter decorrido desde a data do último tratamento de radioterapia. A inscrição de indivíduos que necessitam de radioterapia concomitante (que deve ser localizada em seu tamanho de campo) deve ser adiada até que a radioterapia seja concluída e 2 semanas tenham se passado desde a última data da terapia
2. O sujeito recebeu daratumumabe ou outras terapias anti-CD38 anteriormente
3. O sujeito tem um diagnóstico de amiloidose primária, gamopatia monoclonal de significado indeterminado, mieloma múltiplo latente ou plasmocitoma solitário.
4. O sujeito tem um diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström ou outras condições nas quais a proteína IgM M está presente na ausência de uma infiltração clonal de células plasmáticas com lesões ósseas líticas.
5. O sujeito teve plasmaférese dentro de 28 dias de C1D1.
6. O sujeito está exibindo sinais clínicos de envolvimento meníngeo de mieloma múltiplo.
7. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição de acordo com NYHA Classe III ou IV insuficiência cardíaca, angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo
8. hipertensão descontrolada
9. Indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crônica conhecida (DPOC) com Volume Expiratório Forçado (FEV1) em 1 segundo < 50% do normal previsto. Observe que o teste de VEF1 é necessário para pacientes com suspeita de DPOC e os indivíduos devem ser excluídos se VEF1 < 50% do normal previsto.
10. Indivíduos com histórico de asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos, ou com asma não controlada de qualquer classificação no momento da triagem (Observe que os indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada são permitidos no estudo).
11. O indivíduo tem leucemia de células plasmáticas (de acordo com o critério da OMS: ≥ 20% das células no sangue periférico com uma contagem absoluta de células plasmáticas superior a 2 × 10^9/L) ou polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas síndrome.
12. Tratamento sistêmico com inibidores fortes de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina), inibidores fortes de CYP3A (como claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol) ou indutores fortes de CYP3A (como rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fosfenitoína fenobarbital), ou uso de Ginkgo biloba ou erva de São João dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
13. Intolerância conhecida à terapia com esteroides
14. História de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações, ou a co-medicação exigida pelo estudo
15. O sujeito passou por uma cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem uma cirurgia planejada durante o tempo que se espera que o sujeito participe do estudo. A cifoplastia ou a vertebroplastia não são consideradas cirurgias de grande porte.
16. Infecção ativa clinicamente relevante ou condições médicas comórbidas graves
17. Malignidade anterior, exceto câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer in situ cervical, de mama ou de próstata livre de doença há 5 anos.
18. Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando + homem e mulher que recusam condições de controle de natalidade
19. Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação no estudo
20. Diabetes mellitus descontrolado
21. Infecção por HIV conhecida; Infecção viral ativa conhecida por hepatite B ou C; ou outra infecção descontrolada contínua
22. Incidência de doença gastrointestinal que pode ocorrer significativamente após a absorção de medicamentos orais
23. Indivíduos incapazes ou sem vontade de se submeter ao tratamento profilático antitrombótico
24. Pessoa sob tutela, curatela ou privada de liberdade por decisão judicial ou administrativa