Un programma intensivo con induzione e consolidamento in quadruplo più trapianto di cellule staminali autologhe in tandem in pazienti con mieloma multiplo ad alto rischio di nuova diagnosi (IFM 2018-04)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età pari o superiore a 18 anni, di età inferiore a 66 anni (< 66 anni)
2. Il consenso informato scritto volontario deve essere fornito prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il soggetto può revocare il consenso in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

3. Il soggetto deve avere un mieloma multiplo documentato che soddisfi i criteri diagnostici per malattia sintomatica mieloma multipla e misurabile come definito da:

   • Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥ 10% o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia E uno o più dei seguenti eventi che definiscono il mieloma:

     • Ipercalcemia: calcio sierico > 0,25 mmol/L superiore a ULN o > 2,75 mmol/L
     • Insufficienza renale: clearance della creatinina < 40 ml/min o creatinina sierica > 177 μmol/L
     • Anemia: emoglobina > 2 g/dL al di sotto del limite inferiore della norma o emoglobina < 10 g/dL
     • Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET-TC o in un paziente con mieloma indolente
     • Percentuale di plasmacellule del midollo osseo clonale ≥ 60%
     • Coinvolto: rapporto di catene leggere libere sieriche non coinvolte ≥ 100
     • Superiore 1 lesione focale su studi MRI
   • Malattia misurabile come definita da quanto segue:

   Componente M ≥ 5 g/l e/o componente M nelle urine ≥ 200 mg/24 ore e/o catena leggera libera sierica ≥ 100 mg/l.

4. Soggetti di nuova diagnosi eleggibili per terapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali
5. Il soggetto deve avere una malattia ad alto rischio secondo l'analisi FISH: del(17p), o t(14;16) o t(4;14). Il valore limite di positività FISH per definire la presenza di del(17p) in questo studio è del 50%
6. Punteggio del performance status di Karnofsky ≥ 50%
7. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 10-14 giorni prima della terapia e ripetuto entro 24 ore prima di iniziare il farmaco in studio. Devono impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare 2 metodi accettabili di controllo delle nascite usati contemporaneamente, iniziando almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con lenalidomide e continuando per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di lenalidomide. Le donne devono anche accettare di notificare la gravidanza o il dubbio sulla gravidanza durante lo studio.
8. Gli uomini devono accettare di non generare un figlio e accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante la terapia e per 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio, anche se hanno avuto una vasectomia di successo, se il loro partner è in età fertile.

9. Il soggetto deve avere valori di laboratorio clinici pretrattamento che soddisfano i seguenti criteri durante la fase di screening (i test di laboratorio devono essere ripetuti se eseguiti più di 15 giorni prima di C1D1):

   1. Emoglobina ≥ 7,5 g/dL. È consentita una precedente trasfusione di globuli rossi o l'uso di eritropoietina umana ricombinante;
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 Giga/l (è consentito l'uso di GCSF);
   3. ASAT ≤ 3 x ULN;
   4. ALAT ≤ 3 x ULN;
   5. Bilirubina totale ≤ 3 x ULN (eccetto nei soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert, bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN);
   6. Clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min/1,73 mq ;
   7. Calcemia corretta ≤ 14 mg/dL; o calcio ionizzato libero ≤6,5 mg/dL;
   8. Conta piastrinica ≥ 50 Giga/l per i soggetti in cui < 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule; altrimenti conta piastrinica > 50 Giga/l (non sono consentite trasfusioni per raggiungere questo numero minimo di piastrine).
10. Affiliazione al sistema di sicurezza sociale francese o beneficiario di tale sistema

Criteri di esclusione:

1. I soggetti non devono essere stati trattati in precedenza con alcuna terapia sistemica per il mieloma multiplo. Il precedente trattamento con corticosteroidi o radioterapia non squalifica il soggetto (la dose massima di corticosteroidi non deve superare l'equivalente di 160 mg di desametasone in un periodo di 2 settimane). Devono essere trascorse due settimane dalla data dell'ultimo trattamento radioterapico. L'arruolamento di soggetti che richiedono una radioterapia concomitante (che deve essere localizzata nella sua dimensione del campo) deve essere rinviato fino al completamento della radioterapia e sono trascorse 2 settimane dall'ultima data della terapia
2. Il soggetto ha ricevuto in precedenza daratumumab o altre terapie anti-CD38
3. Il soggetto ha una diagnosi di amiloidosi primaria, gammopatia monoclonale di significato indeterminato, mieloma multiplo latente o plasmocitoma solitario.
4. Il soggetto ha una diagnosi di macroglobulinemia di Waldenström o altre condizioni in cui è presente la proteina M IgM in assenza di un'infiltrazione clonale di plasmacellule con lesioni ossee litiche.
5. Il soggetto ha avuto la plasmaferesi entro 28 giorni da C1D1.
6. Il soggetto mostra segni clinici di interessamento meningeo del mieloma multiplo.
7. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento in base a insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV, angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva
8. Ipertensione incontrollata
9. Soggetti con malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) nota con un volume espiratorio forzato (FEV1) in 1 secondo <50% del normale previsto. Si noti che il test FEV1 è richiesto per i pazienti sospettati di avere BPCO e i soggetti devono essere esclusi se FEV1 <50% del valore normale previsto.
10. Soggetti con una storia di asma persistente moderata o grave negli ultimi 2 anni o con asma non controllato di qualsiasi classificazione al momento dello screening (si noti che i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma persistente lieve controllato sono ammessi nello studio).
11. Il soggetto è affetto da leucemia plasmacellulare (secondo il criterio dell'OMS: ≥ 20% di cellule nel sangue periferico con una conta plasmacellulare assoluta superiore a 2 × 10^9/L) o polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee sindrome.
12. Trattamento sistemico con forti inibitori del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina), forti inibitori del CYP3A (come claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A (come rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fosfenitoina fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
13. Intolleranza nota alla terapia steroidea
14. Anamnesi di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni o a co-farmaci richiesti dallo studio
15. - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico o ha in programma un intervento chirurgico durante il periodo in cui si prevede che il soggetto parteciperà allo studio. La cifoplastica o la vertebroplastica non sono considerate interventi di chirurgia maggiore.
16. Infezione attiva clinicamente rilevante o gravi condizioni mediche di comorbilità
17. Precedenti tumori maligni eccetto carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale, mammario o prostatico in situ privo di malattia da 5 anni.
18. Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento + maschio e femmina che rifiutano le condizioni contraccettive
19. Gravi malattie mediche o psichiatriche che possono interferire con la partecipazione allo studio
20. Diabete mellito non controllato
21. Infezione da HIV nota; Infezione virale attiva nota da epatite B o C; o altra infezione incontrollata in corso
22. Incidenza di malattia gastrointestinale che può essere significativa dopo l'assorbimento di farmaci per via orale
23. Soggetti che non possono o non vogliono sottoporsi a trattamento profilattico antitrombotico
24. Persona sotto tutela, amministrazione fiduciaria o privata della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa