Un programa intensivo con inducción cuádruple y consolidación más trasplante autólogo de células madre en tándem en pacientes recién diagnosticados con mieloma múltiple de alto riesgo (IFM 2018-04)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos, mayores de 18 años, menores de 66 años (< 66 años)
2. Se debe dar un consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

3. El sujeto debe tener mieloma múltiple documentado que satisfaga los criterios de diagnóstico para mieloma sintomático Enfermedad múltiple y medible definida por:

   • Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥ 10 % o presencia de un plasmocitoma comprobado por biopsia Y uno o más de los siguientes eventos definitorios de mieloma:

     • Hipercalcemia: calcio sérico > 0,25 mmol/L superior al ULN o > 2,75 mmol/L
     • Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 40 ml/min o creatinina sérica > 177 μmol/l
     • Anemia: hemoglobina > 2 g/dL por debajo del límite inferior normal o hemoglobina < 10 g/dL
     • Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET-TC O en un paciente con mieloma indolente
     • Porcentaje de células plasmáticas de médula ósea clonal ≥ 60%
     • Involucrado: proporción de cadenas ligeras libres en suero no involucradas ≥ 100
     • Lesión focal superior 1 en estudios de resonancia magnética
   • Enfermedad medible definida por lo siguiente:

   Componente M ≥ 5g/l, y/o componente M en orina ≥ 200 mg/24h y/o Cadena Ligera Libre en suero ≥ 100 mg/l.

4. Sujetos recién diagnosticados elegibles para terapia de dosis alta y trasplante autólogo de células madre
5. El sujeto debe tener una enfermedad de alto riesgo según el análisis FISH: del(17p), o t(14;16) o t(4;14). El valor de corte de positividad de FISH para definir la presencia de del(17p) en este estudio es del 50 %
6. Puntuación del estado funcional de Karnofsky ≥ 50 %
7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 10 a 14 días anteriores a la terapia y repetida dentro de las 24 horas antes de comenzar con el fármaco del estudio. Deben comprometerse a continuar la abstinencia de las relaciones heterosexuales o comenzar a usar 2 métodos anticonceptivos aceptables al mismo tiempo, comenzando al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento con lenalidomida y continuando al menos 30 días después de la última dosis de lenalidomida. Las mujeres también deben estar de acuerdo en notificar el embarazo o la duda sobre el embarazo durante el estudio.
8. Los hombres deben aceptar no engendrar un hijo y aceptar usar un condón de látex durante la terapia y durante 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa, si su pareja está en edad fértil.

9. El sujeto debe tener valores de laboratorio clínico previos al tratamiento que cumplan con los siguientes criterios durante la fase de selección (las pruebas de laboratorio deben repetirse si se realizan más de 15 días antes de C1D1):

   1. Hemoglobina ≥ 7,5 g/dL. Se permite la transfusión previa de glóbulos rojos o el uso de eritropoyetina humana recombinante;
   2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 Giga/l (se permite el uso de GCSF);
   3. ASAT ≤ 3 x LSN;
   4. ALAT ≤ 3 x LSN;
   5. Bilirrubina total ≤ 3 x ULN (excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert, bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN);
   6. Depuración de creatinina calculada ≥ 40 ml/min/1,73 m² ;
   7. Calcio sérico corregido ≤ 14 mg/dL; o calcio ionizado libre ≤6,5 mg/dL;
   8. Recuento de plaquetas ≥ 50 Giga/l para sujetos en los que < 50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas; de lo contrario, recuento de plaquetas > 50 Giga/l (no se permiten transfusiones para alcanzar este recuento mínimo de plaquetas).
10. Afiliación al sistema de seguridad social francés o beneficiario de dicho sistema

Criterio de exclusión:

1. Los sujetos no deben haber sido tratados previamente con ninguna terapia sistémica para el mieloma múltiple. El tratamiento previo con corticosteroides o radioterapia no descalifica al sujeto (la dosis máxima de corticosteroides no debe exceder el equivalente a 160 mg de dexametasona en un período de 2 semanas). Deben haber transcurrido dos semanas desde la fecha del último tratamiento de radioterapia. La inscripción de sujetos que requieren radioterapia concurrente (que debe estar localizada en el tamaño de su campo) debe diferirse hasta que se complete la radioterapia y hayan transcurrido 2 semanas desde la última fecha de la terapia.
2. El sujeto ha recibido previamente daratumumab u otras terapias anti-CD38
3. El sujeto tiene un diagnóstico de amiloidosis primaria, gammapatía monoclonal de significado incierto, mieloma múltiple latente o plasmacitoma solitario.
4. El sujeto tiene un diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström u otras afecciones en las que la proteína M IgM está presente en ausencia de infiltración de células plasmáticas clonales con lesiones óseas líticas.
5. El sujeto ha tenido plasmaféresis dentro de los 28 días de C1D1.
6. El sujeto muestra signos clínicos de afectación meníngea de mieloma múltiple.
7. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inscripción de acuerdo con insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA, angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción
8. Hipertensión no controlada
9. Sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un volumen espiratorio forzado (FEV1) en 1 segundo < 50 % del valor normal previsto. Tenga en cuenta que la prueba de FEV1 es necesaria para los pacientes con sospecha de EPOC y los sujetos deben excluirse si el FEV1 es < 50 % del valor normal previsto.
10. Sujetos con antecedentes de asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años, o con asma no controlada de cualquier clasificación en el momento de la selección (tenga en cuenta que los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada están permitidos en el estudio).
11. El sujeto tiene leucemia de células plasmáticas (según el criterio de la OMS: ≥ 20% de células en sangre periférica con un recuento absoluto de células plasmáticas de más de 2 × 10^9/L) o polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel síndrome.
12. Tratamiento sistémico con inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina), inhibidores potentes de CYP3A (como claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A (como rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fosfenitoína fenobarbital), o uso de Ginkgo biloba o hierba de San Juan dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
13. Intolerancia conocida a la terapia con esteroides.
14. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones, o a la comedicación requerida por el estudio
15. El sujeto se sometió a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o no se habrá recuperado por completo de la cirugía, o tiene una cirugía planificada durante el tiempo que se espera que el sujeto participe en el estudio. La cifoplastia o la vertebroplastia no se consideran cirugía mayor.
16. Infección activa clínicamente relevante o condiciones médicas comórbidas graves
17. Neoplasia maligna previa, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino, mama o próstata in situ sin enfermedad durante 5 años.
18. Sujeto femenino que está embarazada o amamantando + hombres y mujeres que rechazan las condiciones de control de la natalidad
19. Enfermedad médica o psiquiátrica grave que probablemente interfiera con la participación en el estudio
20. Diabetes mellitus no controlada
21. Infección por VIH conocida; Infección viral de hepatitis B o C activa conocida; u otra infección no controlada en curso
22. Incidencia de enfermedad gastrointestinal que puede afectar significativamente después de la absorción de fármacos orales
23. Sujetos que no pueden o no quieren someterse a un tratamiento profiláctico antitrombótico
24. Persona bajo tutela, tutela o privada de libertad por decisión judicial o administrativa