Et intensivt program med firedoblet induksjon og konsolidering pluss tandem autolog stamcelletransplantasjon hos nylig diagnostiserte høyrisiko-myelompasienter (IFM 2018-04)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner, 18 år eller eldre, yngre enn 66 år (< 66 år)
2. Frivillig skriftlig informert samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at forsøkspersonen kan trekke tilbake samtykket når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

3. Forsøkspersonen må ha dokumentert multippelt myelom som tilfredsstiller de diagnostiske kriteriene for symptomatisk myelom multippel og målbar sykdom som definert av:

   • Monoklonale plasmaceller i benmargen ≥ 10 % eller tilstedeværelse av et biopsipåvist plasmacytom OG en eller flere av følgende myelomdefinerende hendelser:

     • Hyperkalsemi: serumkalsium > 0,25 mmol/L høyere enn ULN eller > 2,75 mmol/L
     • Nyreinsuffisiens: kreatininclearance < 40 ml/min eller serumkreatinin > 177 μmol/L
     • Anemi: hemoglobin > 2 g/dL under nedre normalgrense eller hemoglobin < 10 g/dL
     • Benlesjoner: en eller flere osteolytiske lesjoner på skjelettradiografi, CT eller PET-CT eller hos en pasient med indolent myelom
     • Klonal benmarg plasmacelleprosent ≥ 60 %
     • Involvert: uinvolvert serumfritt lettkjedeforhold ≥ 100
     • Overlegen 1 fokal lesjon på MR-studier
   • Målbar sykdom som definert av følgende:

   M-komponent ≥ 5g/l, og/eller urin M-komponent ≥ 200 mg/24 timer og/eller serum Free Light Chain ≥ 100 mg/l.

4. Nydiagnostiserte personer som er kvalifisert for høydoseterapi og autolog stamcelletransplantasjon
5. Forsøkspersonen må ha høyrisikosykdom i henhold til FISH-analyse: del(17p), eller t(14;16) eller t(4;14). FISH-positivitetsgrenseverdien for å definere tilstedeværelsen av del(17p) i denne studien er 50 %
6. Karnofsky ytelsesstatusscore ≥ 50 %
7. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 10 til 14 dager før behandling og gjentas innen 24 timer før oppstart av studiemedikamentet. De må forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelle samleie eller starte 2 akseptable prevensjonsmetoder brukt samtidig, som begynner minst 4 uker før oppstart av lenalidomidbehandling og fortsetter i minst 30 dager etter siste dose av lenalidomid. Kvinner må også godta å varsle om graviditet eller tvil om graviditet under studien.
8. Menn må godta å ikke bli far til barn og gå med på å bruke latekskondom under behandlingen og i 4 uker etter siste dose av studiemedikamentet, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi, hvis partneren er i fertil alder.

9. Forsøkspersonen må ha kliniske laboratorieverdier for forbehandling som oppfyller følgende kriterier under screeningfasen (laboratorietester bør gjentas hvis de utføres mer enn 15 dager før C1D1):

   1. Hemoglobin ≥ 7,5 g/dL. Tidligere transfusjon av røde blodlegemer eller bruk av rekombinant humant erytropoietin er tillatt;
   2. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,0 Giga/l (GCSF-bruk er tillatt);
   3. ASAT ≤ 3 x ULN;
   4. ALAT ≤ 3 x ULN;
   5. Totalt bilirubin ≤ 3 x ULN (unntatt hos personer med medfødt bilirubinemi, slik som Gilbert syndrom, direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN);
   6. Beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min/1,73 m² ;
   7. Korrigert serumkalsium ≤ 14 mg/dL; eller fritt ionisert kalsium ≤6,5 mg/dL;
   8. Blodplateantall ≥ 50 Giga/l for forsøkspersoner hvor < 50 % av benmargskjernede celler er plasmaceller; ellers blodplatetall > 50 Giga/l (transfusjoner er ikke tillatt for å oppnå dette minste antall blodplater).
10. Tilknytning til fransk trygdesystem eller mottaker fra et slikt system

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter må ikke tidligere ha blitt behandlet med noen systemisk behandling for multippelt myelom. Tidligere behandling med kortikosteroider eller strålebehandling diskvalifiserer ikke forsøkspersonen (maksimal dose kortikosteroider bør ikke overstige tilsvarende 160 mg deksametason i en 2-ukers periode). Det skal ha gått to uker siden siste strålebehandlingsdato. Registrering av forsøkspersoner som trenger samtidig strålebehandling (som må være lokalisert i feltstørrelsen) bør utsettes til strålebehandlingen er fullført og 2 uker har gått siden siste behandlingsdato
2. Pasienten har mottatt daratumumab eller andre anti-CD38-behandlinger tidligere
3. Personen har diagnosen primær amyloidose, monoklonal gammopati av ubestemt betydning, ulmende myelomatose eller solitært plasmacytom.
4. Pasienten har diagnosen Waldenströms makroglobulinemi, eller andre tilstander der IgM M-protein er tilstede i fravær av en klonal plasmacelleinfiltrasjon med lytiske benlesjoner.
5. Personen har hatt plasmaferese innen 28 dager etter C1D1.
6. Personen viser kliniske tegn på meningeal involvering av multippelt myelom.
7. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding i henhold til NYHA klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem
8. Ukontrollert hypertensjon
9. Personer med kjent kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med Forced Expiratory Volume (FEV1) på 1 sekund < 50 % av antatt normal. Merk at FEV1-testing er nødvendig for pasienter som mistenkes for å ha KOLS, og forsøkspersoner må ekskluderes hvis FEV1 < 50 % av forventet normal.
10. Personer med en historie med moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene, eller med ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering på tidspunktet for screening (Merk at forsøkspersoner som for øyeblikket har kontrollert intermitterende astma eller kontrollert mild vedvarende astma er tillatt i studien).
11. Personen har plasmacelleleukemi (i henhold til WHOs kriterium: ≥ 20 % av cellene i det perifere blodet med et absolutt plasmacelletall på mer enn 2 × 10^9/L) eller polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer syndrom.
12. Systemisk behandling med sterke CYP1A2-hemmere (fluvoxamin, enoksacin), sterke CYP3A-hemmere (som klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, voriconazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) eller sterke CYP3A-induktorer (som rifentopine, rifin, fospin, rifin,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, rif sfenytoin fenobarbital), eller bruk av ginkgo biloba eller johannesurt innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
13. Kjent intoleranse mot steroidbehandling
14. Anamnese med overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, deres analoger eller hjelpestoffer i de forskjellige formuleringene, eller overfor studiekrevende samtidige medisiner
15. Forsøkspersonen har gjennomgått en større operasjon innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen eller vil ikke ha kommet seg helt etter operasjonen, eller har planlagt operasjon i løpet av den tiden forsøkspersonen forventes å delta i studien. Kyphoplasty eller Vertebroplasty regnes ikke som større operasjon.
16. Klinisk relevant aktiv infeksjon eller alvorlige komorbide medisinske tilstander
17. Tidligere malignitet unntatt adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft, bryst- eller prostatakreft fri for sykdom siden 5 år.
18. Kvinne som er gravid eller ammer + mann og kvinne som nekter prevensjon
19. Alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre deltakelse i studien
20. Ukontrollert diabetes mellitus
21. Kjent HIV-infeksjon; Kjent aktiv hepatitt B eller C virusinfeksjon; eller annen pågående ukontrollert infeksjon
22. Forekomst av gastrointestinal sykdom som kan betydelig etter absorpsjon av orale legemidler
23. Personer som ikke kan eller vil gjennomgå antitrombotisk profylaktisk behandling
24. Person under vergemål, forvalterskap eller fratatt frihet ved rettslig eller administrativ avgjørelse