Een intensief programma met quadruplet-inductie en -consolidatie plus tandem autologe stamceltransplantatie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met een hoog risico op multipel myeloom (IFM 2018-04)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, 18 jaar of ouder, jonger dan 66 jaar (< 66 jaar)
2. Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van normale medische zorg, met dien verstande dat de proefpersoon zijn toestemming op elk moment kan intrekken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

3. Proefpersoon moet gedocumenteerd multipel myeloom hebben dat voldoet aan de diagnostische criteria voor symptomatische multipele myeloom en meetbare ziekte zoals gedefinieerd door:

   • Monoklonale plasmacellen in het beenmerg ≥ 10% of aanwezigheid van een door biopsie bewezen plasmacytoom EN een of meer van de volgende myeloomdefiniërende gebeurtenissen:

     • Hypercalciëmie: serumcalcium > 0,25 mmol/L hoger dan ULN of > 2,75 mmol/L
     • Nierinsufficiëntie: creatinineklaring < 40 ml/min of serumcreatinine > 177 μmol/L
     • Bloedarmoede: hemoglobine > 2 g/dl onder de ondergrens van normaal of hemoglobine < 10 g/dl
     • Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, CT of PET-CT Of bij een patiënt met indolent myeloom
     • Klonaal beenmergplasmacelpercentage ≥ 60%
     • Betrokken: niet-betrokken serumvrije lichte ketenverhouding ≥ 100
     • Superieure 1 focale laesie op MRI-onderzoeken
   • Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door het volgende:

   M-component ≥ 5g/l, en/of urine M-component ≥ 200 mg/24u en/of serum vrije lichte keten ≥ 100 mg/l.

4. Nieuw gediagnosticeerde proefpersonen die in aanmerking komen voor therapie met hoge doses en autologe stamceltransplantatie
5. Proefpersoon moet een ziekte met een hoog risico hebben volgens FISH-analyse: del(17p), of t(14;16) of t(4;14). De afkapwaarde voor FISH-positiviteit voor het bepalen van de aanwezigheid van del(17p) in deze studie is 50%
6. Prestatiestatusscore Karnofsky ≥ 50%
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 10 tot 14 dagen voorafgaand aan de therapie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan en deze test moet binnen 24 uur vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel worden herhaald. Ze moeten zich verplichten tot voortdurende onthouding van heteroseksuele gemeenschap of beginnen met 2 aanvaardbare methoden van anticonceptie die tegelijkertijd worden gebruikt, beginnend ten minste 4 weken vóór de start van de behandeling met lenalidomide en doorgaan gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis Lenalidomide. Vrouwen moeten er ook mee instemmen zwangerschap of twijfel over zwangerschap tijdens het onderzoek te melden.
8. Mannen moeten ermee instemmen geen kind te verwekken en ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens de therapie en gedurende 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan, als hun partner in de vruchtbare leeftijd is.

9. Proefpersoon moet tijdens de screeningsfase klinische laboratoriumwaarden hebben die aan de volgende criteria voldoen (laboratoriumtests moeten worden herhaald als ze meer dan 15 dagen vóór C1D1 zijn uitgevoerd):

   1. Hemoglobine ≥ 7,5 g/dl. Voorafgaande transfusie van rode bloedcellen of gebruik van recombinant humaan erytropoëtine is toegestaan;
   2. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 Giga/l (GCSF-gebruik is toegestaan);
   3. ASAT ≤ 3 x ULN;
   4. ALAT ≤ 3 x ULN;
   5. Totaal bilirubine ≤ 3 x ULN (behalve bij proefpersonen met congenitale bilirubinemie, zoals het syndroom van Gilbert, direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN);
   6. Berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min/1,73 m² ;
   7. Gecorrigeerd serumcalcium ≤ 14 mg/dL; of vrij geïoniseerd calcium ≤6,5 mg/dL;
   8. Aantal bloedplaatjes ≥ 50 Giga/l voor proefpersonen bij wie < 50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn; anders trombocytengetal > 50 Giga/l (transfusies zijn niet toegestaan ​​om dit minimale trombocytengetal te bereiken).
10. Aansluiting bij het Franse socialezekerheidsstelsel of begunstigde van een dergelijk systeem

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen mogen niet eerder zijn behandeld met een systemische therapie voor multipel myeloom. Voorafgaande behandeling met corticosteroïden of bestraling diskwalificeert de proefpersoon niet (de maximale dosis corticosteroïden mag niet hoger zijn dan het equivalent van 160 mg dexamethason in een periode van 2 weken). Er moeten twee weken zijn verstreken sinds de datum van de laatste radiotherapiebehandeling. Inschrijving van proefpersonen die gelijktijdige radiotherapie nodig hebben (die gelokaliseerd moet zijn in de veldgrootte) moet worden uitgesteld totdat de radiotherapie is voltooid en er 2 weken zijn verstreken sinds de laatste therapiedatum
2. De patiënt heeft eerder daratumumab of andere anti-CD38-therapieën gekregen
3. Proefpersoon heeft een diagnose van primaire amyloïdose, monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis, smeulend multipel myeloom of solitair plasmacytoom.
4. Proefpersoon heeft een diagnose van Waldenström's macroglobulinemie, of andere aandoeningen waarbij IgM M-proteïne aanwezig is in afwezigheid van een klonale plasmacelinfiltratie met lytische botlaesies.
5. Proefpersoon heeft plasmaferese gehad binnen 28 dagen na C1D1.
6. Proefpersoon vertoont klinische tekenen van meningeale betrokkenheid van multipel myeloom.
7. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving volgens NYHA klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen in het actieve geleidingssysteem
8. Ongecontroleerde hypertensie
9. Proefpersonen met bekende chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume (FEV1) in 1 seconde < 50% van de voorspelde normaalwaarde. Merk op dat FEV1-testen vereist zijn voor patiënten die ervan verdacht worden COPD te hebben en proefpersonen moeten worden uitgesloten als FEV1 < 50% van de voorspelde normaalwaarde.
10. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van matig of ernstig persisterend astma in de afgelopen 2 jaar, of met ongecontroleerd astma van welke classificatie dan ook op het moment van screening (Let op: proefpersonen die momenteel gecontroleerd intermitterend astma of gecontroleerd mild persisterend astma hebben, zijn toegestaan ​​in het onderzoek).
11. Proefpersoon heeft plasmacelleukemie (volgens WHO-criterium: ≥ 20% van de cellen in het perifere bloed met een absoluut aantal plasmacellen van meer dan 2 × 10^9/L) of polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen syndroom.
12. Systemische behandeling met sterke remmers van CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacine), sterke remmers van CYP3A (zoals claritromycine, telitromycine, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol) of sterke CYP3A-inductoren (zoals rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fosfenytoïne fenobarbital), of gebruik van Ginkgo biloba of sint-janskruid binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
13. Bekende intolerantie voor therapie met steroïden
14. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen, of voor studie-vereiste co-medicatie
15. De proefpersoon heeft binnen 2 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een grote operatie ondergaan of zal nog niet volledig hersteld zijn van de operatie, of heeft een operatie gepland in de tijd dat de proefpersoon naar verwachting zal deelnemen aan de studie. Kyphoplastie of vertebroplastiek worden niet als grote operaties beschouwd.
16. Klinisch relevante actieve infectie of ernstige comorbide medische aandoeningen
17. Eerdere maligniteit behalve adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhals-, borst- of prostaatkanker die sinds 5 jaar ziektevrij is.
18. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft + mannen en vrouwen die anticonceptie weigeren
19. Ernstige medische of psychiatrische aandoening die deelname aan het onderzoek waarschijnlijk belemmert
20. Ongecontroleerde diabetes mellitus
21. Bekende hiv-infectie; Bekende actieve hepatitis B- of C-virusinfectie; of andere aanhoudende ongecontroleerde infectie
22. Incidentie van gastro-intestinale aandoeningen die aanzienlijk kunnen optreden na de absorptie van orale geneesmiddelen
23. Proefpersonen die geen antitrombotische profylactische behandeling kunnen of willen ondergaan
24. Persoon die onder curatele of curatele staat of van zijn vrijheid is beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing