Intensiivinen ohjelma, jossa on nelinkertainen induktio ja konsolidointi sekä tandem-autologinen kantasolusiirto äskettäin diagnosoiduille korkean riskin multippelia myeloomapotilaille (IFM 2018-04)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naishenkilöt, vähintään 18-vuotiaat, alle 66-vuotiaat (< 66 vuotta)
2. Vapaaehtoinen kirjallinen tietoinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa normaalia lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että tutkittava voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

3. Tutkittavalla on oltava dokumentoitu multippeli myelooma, joka täyttää oireisen myelooman moninkertaisen ja mitattavissa olevan sairauden diagnostiset kriteerit, jotka määritellään:

   • Monoklonaaliset plasmasolut luuytimessä ≥ 10 % tai biopsialla todistettu plasmasytooma JA yksi tai useampi seuraavista myeloomaa määrittelevistä tapahtumista:

     • Hyperkalsemia: seerumin kalsium > 0,25 mmol/L korkeampi kuin ULN tai > 2,75 mmol/l
     • Munuaisten vajaatoiminta: kreatiniinipuhdistuma < 40 ml/min tai seerumin kreatiniini > 177 μmol/L
     • Anemia: hemoglobiini > 2 g/dl alle normaalin alarajan tai hemoglobiini < 10 g/dl
     • Luuvauriot: yksi tai useampi osteolyyttinen leesio luuston röntgenkuvauksessa, CT:ssä tai PET-CT:ssä tai potilaalla, jolla on indolentti myelooma
     • Klonaalisen luuytimen plasmasoluprosentti ≥ 60 %
     • Mukana: osallistumattoman seerumin vapaan kevytketjun suhde ≥ 100
     • Superior 1 fokaalinen leesio MRI-tutkimuksissa
   • Mitattavissa oleva sairaus seuraavasti:

   M-komponentti ≥ 5g/l ja/tai virtsan M-komponentti ≥ 200 mg/24h ja/tai seerumin vapaa kevytketju ≥ 100 mg/l.

4. Äskettäin diagnosoidut henkilöt, jotka ovat oikeutettuja suuriannoksiseen hoitoon ja autologiseen kantasolusiirtoon
5. Tutkittavalla on oltava korkean riskin sairaus FISH-analyysin mukaan: del(17p), tai t(14;16) tai t(4;14). FISH-positiivisuuden raja-arvo del(17p):n esiintymisen määrittämiseksi tässä tutkimuksessa on 50 %.
6. Karnofskyn suorituskyvyn pisteet ≥ 50 %
7. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 10–14 vuorokauden kuluessa ennen hoitoa ja toistettava 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Heidän on sitouduttava jatkuvaan pidättäytymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai aloitettava kaksi hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, joita käytetään samanaikaisesti, alkaen vähintään 4 viikkoa ennen lenalidomidihoidon aloittamista ja jatkamalla vähintään 30 päivää viimeisen lenalidomidiannoksen jälkeen. Naisten on myös suostuttava ilmoittamaan raskaudesta tai epäilemään raskautta tutkimuksen aikana.
8. Miesten on suostuttava siihen, että he eivät synnytä lasta ja suostuvat käyttämään lateksikondomia hoidon aikana ja 4 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, vaikka heillä olisi onnistunut vasektomia, jos heidän kumppaninsa on hedelmällisessä iässä.

9. Potilaalla on oltava hoitoa edeltävät kliiniset laboratorioarvot, jotka täyttävät seuraavat kriteerit seulontavaiheen aikana (laboratoriokokeet tulee toistaa, jos ne tehdään yli 15 päivää ennen C1D1:tä):

   1. Hemoglobiini ≥ 7,5 g/dl. Aikaisempi punasolujen siirto tai rekombinantin ihmisen erytropoietiinin käyttö on sallittu;
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 Giga/l (GCSF:n käyttö sallittu);
   3. ASAT ≤ 3 x ULN;
   4. ALAT ≤ 3 x ULN;
   5. Kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN (paitsi henkilöillä, joilla on synnynnäinen bilirubinemia, kuten Gilbertin oireyhtymä, suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN);
   6. Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min/1,73 m²;
   7. Korjattu seerumin kalsium ≤ 14 mg/dl; tai vapaa ionisoitu kalsium < 6,5 mg/dl;
   8. Verihiutaleiden määrä ≥ 50 Giga/l henkilöillä, joiden luuytimen tumallisista soluista < 50 % on plasmasoluja; muutoin verihiutaleiden määrä > 50 Giga/l (transfuusiot eivät ole sallittuja tämän vähimmäismäärän saavuttamiseksi).
10. Kuuluminen Ranskan sosiaaliturvajärjestelmään tai tällaisen järjestelmän edunsaaja

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaita ei saa olla aiemmin hoidettu millään systeemisellä hoidolla multippeli myeloomaan. Aikaisempi kortikosteroidi- tai sädehoito ei sulje tutkittavaa (kortikosteroidien enimmäisannos ei saa ylittää 160 mg:aa deksametasonia kahden viikon aikana). Kahden viikon on oltava kulunut viimeisestä sädehoitopäivästä. Samanaikaista sädehoitoa tarvitsevien koehenkilöiden ilmoittautumista (jonka on lokalisoitava kentän kokoon) tulee lykätä, kunnes sädehoito on päättynyt ja 2 viikkoa on kulunut viimeisestä hoitopäivästä
2. Potilas on saanut aiemmin daratumumabia tai muuta anti-CD38-hoitoa
3. Potilaalla on diagnoosi primaarisesta amyloidoosista, monoklonaalisesta gammopatiasta, jolla on määrittelemätön merkitys, kytevä multippeli myelooma tai yksinäinen plasmasytooma.
4. Koehenkilöllä on diagnoosi Waldenströmin makroglobulinemiasta tai muista tiloista, joissa IgM M-proteiinia on läsnä ilman klonaalisen plasmasolun infiltraatiota ja lyyttisiä luuvaurioita.
5. Koehenkilölle on tehty plasmafereesi 28 päivän sisällä C1D1:stä.
6. Koehenkilöllä on kliinisiä oireita multippelin myelooman aivokalvon vaikutuksesta.
7. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista NYHA:n luokan III tai IV sydämen vajaatoiminnan mukaan, hallitsematon angina pectoris, vakavat hallitsemattomat kammiorytmihäiriöt tai elektrokardiografiset todisteet akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista
8. Hallitsematon verenpainetauti
9. Potilaat, joilla on tunnettu krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), joiden uloshengitystilavuus (FEV1) 1 sekunnissa < 50 % ennustetusta normaalista. Huomaa, että FEV1-testaus vaaditaan potilailta, joilla epäillään sairastavan keuhkoahtaumatautia, ja tutkittavat on suljettava pois, jos FEV1 < 50 % ennustetusta normaalista.
10. Koehenkilöt, joilla on ollut kohtalainen tai vaikea jatkuva astma viimeisen 2 vuoden aikana tai joilla on seulonnan aikana minkä tahansa luokituksen hallitsematon astma (Huomaa, että tutkimukseen sallitaan henkilöt, joilla on tällä hetkellä hallinnassa oleva ajoittainen astma tai hallinnassa oleva lievä jatkuva astma).
11. Potilaalla on plasmasoluleukemia (WHO:n kriteerin mukaan: ≥ 20 % ääreisveren soluista, joiden absoluuttinen plasmasolumäärä on yli 2 × 10^9/l) tai polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen proteiini ja ihomuutoksia oireyhtymä.
12. Systeeminen hoito vahvoilla CYP1A2:n estäjillä (fluvoksamiini, enoksasiini), vahvoilla CYP3A:n estäjillä (kuten klaritromysiini, telitromysiini, itrakonatsoli, vorikonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, posakonatsoli) tai vahvoilla CYP3A:n indusoreilla (kuten rifampiini, karbatsiini, pfenytopentiini, rifapinnytotiin sisään fenobarbitaali) tai Ginkgo biloban tai mäkikuisman käyttöä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
13. Tunnettu intoleranssi steroidihoidolle
14. Yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, niiden analogeille tai eri formulaatioiden apuaineille tai tutkimuksen edellyttämälle rinnakkaislääkkeelle
15. Kohdehenkilölle on tehty suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, tai hän ei ole täysin toipunut leikkauksesta, tai hänellä on leikkaus suunniteltu aikana, jonka kohteen odotetaan osallistuvan tutkimukseen. Kyphoplastia tai vertebroplastia ei pidetä suurena leikkauksena.
16. Kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio tai vakava samanaikainen sairaus
17. Aiempi pahanlaatuinen syöpä lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää, in situ kohdunkaulan-, rinta- tai eturauhassyöpä taudista 5 vuoden jälkeen.
18. Naishenkilö, joka on raskaana tai imettää + mies ja nainen, jotka kieltäytyvät ehkäisystä
19. Vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka todennäköisesti häiritsee tutkimukseen osallistumista
20. Hallitsematon diabetes mellitus
21. Tunnettu HIV-infektio; Tunnettu aktiivinen hepatiitti B- tai C-virusinfektio; tai muu meneillään oleva hallitsematon infektio
22. Ruoansulatuskanavan sairauksien ilmaantuvuus, joka voi merkittävästi lisääntyä suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymisen jälkeen
23. Koehenkilöt, jotka eivät pysty tai eivät halua saada antitromboottista profylaktista hoitoa
24. Henkilö, joka on holhouksessa, edunvalvonnassa tai jolta on riistetty vapaus tuomioistuimen tai hallinnon päätöksellä