Un programme intensif avec induction et consolidation quadruplées et greffe de cellules souches autologues en tandem chez les patients nouvellement diagnostiqués d'un myélome multiple à haut risque (IFM 2018-04)

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins, âgés de 18 ans ou plus, âgés de moins de 66 ans (< 66 ans)
2. Un consentement éclairé écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le sujet peut retirer son consentement à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

3. Le sujet doit avoir un myélome multiple documenté répondant aux critères diagnostiques d'une maladie symptomatique myélome multiple et mesurable tel que défini par :

   • Cellules plasmatiques monoclonales dans la moelle osseuse ≥ 10 % ou présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie ET un ou plusieurs des événements suivants définissant le myélome :

     • Hypercalcémie : calcium sérique > 0,25 mmol/L supérieur à la LSN ou > 2,75 mmol/L
     • Insuffisance rénale : clairance de la créatinine < 40mL/min ou créatinine sérique > 177 μmol/L
     • Anémie : hémoglobine > 2 g/dL sous la limite inférieure de la normale ou hémoglobine < 10 g/dL
     • Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques à la radiographie du squelette, au scanner ou au PET-CT Ou chez un patient atteint de myélome indolent
     • Pourcentage de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse ≥ 60 %
     • En cause : rapport des chaînes légères libres sériques non en cause ≥ 100
     • Lésion focale supérieure 1 sur les études IRM
   • Maladie mesurable telle que définie par ce qui suit :

   Composant M ≥ 5 g/l, et/ou composant M urinaire ≥ 200 mg/24h et/ou chaîne légère libre sérique ≥ 100 mg/l.

4. Sujets nouvellement diagnostiqués éligibles à un traitement à haute dose et à une greffe de cellules souches autologues
5. Le sujet doit avoir une maladie à haut risque selon l'analyse FISH : del(17p), ou t(14;16) ou t(4;14). La valeur seuil de positivité FISH pour définir la présence de del(17p) dans cette étude est de 50 %
6. Score de statut de performance de Karnofsky ≥ 50 %
7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 10 à 14 jours précédant le traitement et répété dans les 24 heures avant de commencer le médicament à l'étude. Ils doivent s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels ou à commencer 2 méthodes de contraception acceptables utilisées en même temps, en commençant au moins 4 semaines avant le début du traitement par lénalidomide et en continuant pendant au moins 30 jours après la dernière dose de lénalidomide. Les femmes doivent également accepter de déclarer une grossesse ou un doute sur la grossesse pendant l'étude.
8. Les hommes doivent accepter de ne pas engendrer d'enfant et accepter d'utiliser un préservatif en latex pendant le traitement et pendant 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude, même s'ils ont subi une vasectomie réussie, si leur partenaire est en âge de procréer.

9. Le sujet doit avoir des valeurs de laboratoire clinique avant le traitement répondant aux critères suivants pendant la phase de dépistage (les tests de laboratoire doivent être répétés s'ils sont effectués plus de 15 jours avant C1D1) :

   1. Hémoglobine ≥ 7,5 g/dL. Une transfusion antérieure de globules rouges ou l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée ;
   2. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 Giga/l (l'utilisation du GCSF est autorisée) ;
   3. ASAT ≤ 3 x LSN ;
   4. ALAT ≤ 3 x LSN ;
   5. Bilirubine totale ≤ 3 x LSN (sauf chez les sujets atteints de bilirubinémie congénitale, comme le syndrome de Gilbert, bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN) ;
   6. Clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min/1,73 m² ;
   7. Calcium sérique corrigé ≤ 14 mg/dL ; ou calcium ionisé libre ≤ 6,5 mg/dL ;
   8. Numération plaquettaire ≥ 50 Giga/l pour les sujets chez lesquels < 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes ; sinon numération plaquettaire > 50 Giga/l (les transfusions ne sont pas autorisées pour atteindre cette numération plaquettaire minimale).
10. Affiliation au régime français de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critère d'exclusion:

1. Les sujets ne doivent pas avoir été traités auparavant avec une thérapie systémique pour le myélome multiple. Un traitement antérieur par corticoïdes ou radiothérapie ne disqualifie pas le sujet (la dose maximale de corticoïdes ne doit pas dépasser l'équivalent de 160 mg de dexaméthasone sur une période de 2 semaines). Deux semaines doivent s'être écoulées depuis la date du dernier traitement de radiothérapie. L'inscription des sujets qui nécessitent une radiothérapie concomitante (qui doit être localisée dans sa taille de champ) doit être différée jusqu'à ce que la radiothérapie soit terminée et que 2 semaines se soient écoulées depuis la dernière date de traitement
2. Le sujet a déjà reçu du daratumumab ou d'autres thérapies anti-CD38
3. Le sujet a un diagnostic d'amylose primaire, de gammapathie monoclonale de signification indéterminée, de myélome multiple indolent ou de plasmocytome solitaire.
4. Le sujet a un diagnostic de macroglobulinémie de Waldenström ou d'autres conditions dans lesquelles la protéine M IgM est présente en l'absence d'infiltration clonale de plasmocytes avec des lésions osseuses lytiques.
5. Le sujet a eu une plasmaphérèse dans les 28 jours suivant C1D1.
6. Le sujet présente des signes cliniques d'atteinte méningée du myélome multiple.
7. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription selon la classe NYHA III ou IV insuffisance cardiaque, angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active
8. Hypertension non contrôlée
9. Sujets atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire forcé (FEV1) en 1 seconde < 50 % de la normale prédite. Notez que le test FEV1 est requis pour les patients suspectés d'avoir une BPCO et les sujets doivent être exclus si FEV1 < 50 % de la normale prédite.
10. - Sujets ayant des antécédents d'asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années, ou avec un asthme non contrôlé de toute classification au moment du dépistage (Notez que les sujets qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés dans l'étude).
11. Le sujet a une leucémie à plasmocytes (selon le critère de l'OMS : ≥ 20 % des cellules dans le sang périphérique avec un nombre absolu de plasmocytes supérieur à 2 × 10^9/L) ou une polyneuropathie, une organomégalie, une endocrinopathie, une protéine monoclonale et des changements cutanés syndrome.
12. Traitement systémique avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine, énoxacine), des inhibiteurs puissants du CYP3A (comme la clarithromycine, la télithromycine, l'itraconazole, le voriconazole, le kétoconazole, la néfazodone, le posaconazole) ou des inducteurs puissants du CYP3A (comme la rifampicine, la rifapentine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne, la fosphénytoïne phénobarbital), ou l'utilisation de Ginkgo biloba ou de millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
13. Intolérance connue à la corticothérapie
14. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les différentes formulations, ou aux co-médicaments requis par l'étude
15. - Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou ne s'est pas complètement remis de la chirurgie, ou a une intervention chirurgicale prévue pendant la période où le sujet est censé participer à l'étude. La cyphoplastie ou la vertébroplastie ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure.
16. Infection active cliniquement pertinente ou conditions médicales comorbides graves
17. Antécédents de malignité, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer in situ du col de l'utérus, du sein ou de la prostate sans maladie depuis 5 ans.
18. Sujet féminin enceinte ou allaitant + homme et femme refusant les conditions de contrôle des naissances
19. Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à l'étude
20. Diabète sucré non contrôlé
21. Infection à VIH connue ; Infection virale active connue de l'hépatite B ou C ; ou autre infection en cours non contrôlée
22. Incidence des maladies gastro-intestinales qui peuvent être significatives après l'absorption de médicaments oraux
23. Sujets incapables ou refusant de suivre un traitement prophylactique antithrombotique
24. Personne sous tutelle, curatelle ou privée de liberté par décision judiciaire ou administrative