Комбинация OZURDEX® и EyLea® по сравнению с монотерапией OZURDEX® у пациентов с неполным респондером с диабетическим макулярным отеком (COLLIDE)

Диабетический макулярный отек (ДМО) является частой причиной потери зрения у больных сахарным диабетом. Патофизиология ДМО является сложной и, вероятно, многофакторной, где некоторые из наиболее важных особенностей включают накопление конечных продуктов гликирования, активных форм кислорода, активацию протеинкиназы С и диацилглицеридов, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышение -регуляция фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Кроме того, воспаление также было определено как важный этиологический фактор, поскольку разрушение пигментного эпителия сетчатки — физиологического барьера для оттока жидкости из хориокапилляров и активного жидкостного насоса сетчатки — было связано с повышением уровня провоспалительных медиаторов, включая VEGF и процессов которые поддерживают лейкостаз.

В Канаде LUCENTIS® (0,5 мг ранибизумаб или RBZ, антинеоваскулярный ингибитор VEGF-A, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.) был первым одобренным препаратом для лечения ДМО. Решение Министерства здравоохранения Канады об одобрении регулирующими органами РБЗ (0,5 мг) для лечения ДМО было основано на 12-месячных результатах RESOLVE (испытание фазы II, посвященное изучению RBZ (0,3 мг или 0,5 мг) в сравнении с фиктивной инъекцией) и RESTORE (испытание фазы IIIb). исследование РБЗ (0,5 мг) + имитация лазера или РБЗ (0,5 мг) + лазер против лазера + имитация инъекции). В исследовании RESOLVE объединенные группы лечения RBZ привели к значительному и постоянному улучшению по сравнению с плацебо-лечением как в МКОЗ (среднее улучшение на 7,8 буквы при лечении RBZ по сравнению со средним снижением на 0,1 буквы при ложном лечении), так и в CRT (среднее снижение - 194,2 мкм с обработкой RBZ по сравнению с -48,4±153,4 мкм при ложной обработке). Аналогичным образом, в исследовании RESTORE монотерапия РБЗ и лечение РБЗ с дополнительным лазером приводили к статистически значимо большему среднему изменению показателя МКОЗ по сравнению с монотерапией лазером в течение 12 месяцев исследования (+6,1 и +5,9 против +0,8). BCVA соответственно) наряду со значительно большим улучшением изменения CRT по сравнению с исходным уровнем по сравнению с лазером (-118,7 мкм и -128,3 мкм против -61,3 мкм). мкм соответственно). Кроме того, группы лечения РБЗ как в RESOLVE, так и в ВОССТАНОВЛЕНИИ продемонстрировали безопасность, сравнимую с контрольной группой, что позволяет сделать вывод о том, что 0,5 мг РБЗ хорошо переносится при лечении ДМО.

Сеть клинических исследований диабетической ретинопатии (DRCR.net) опубликовали в 2015 году свой протокол T: сравнение RBZ с Eylea (афлиберцепт или AFL, Regeneron Pharmaceuticals) и Avastin (бевацизумаб или BCZ, Roche) при ДМО. Через 1 год у пациентов, леченных АФЛ, острота зрения статистически улучшилась на 13,3 буквы по сравнению с БЦЗ (9,7 буквы) и РБЗ (11,2 буквы). У той же когорты ДМО, получавших AFL, было большее улучшение толщины центрального подполя глазной когерентной томографии с изменением 169 микрон по сравнению со 101 мкм с BCZ и 147 мкм с RBZ. Однако во всех лечебных группах большому количеству пациентов (46%) в соответствии с протоколом исследования требовалась неотложная лазерная терапия.

В то время как препараты против VEGF являются основой для лечения ДМО, существует подгруппа глаз с частичным или неполным ответом на AVASTIN® (бевацизумаб или BCZ), EYLEA® (интравитреальная инъекция афлиберцепта или AFL) и RBZ.

RISE и RIDE, два исследования III фазы по регистрации РБЗ в США, рандомизировали пациентов с ДМО в соотношении 1:1:1 для ежемесячного введения 0,3 мг или 0,5 мг РБЗ в стекловидное тело или ложных инъекций в течение 24 месяцев. По завершении 24-месячного исследования (момент времени для первичного результата эффективности, а именно доля пациентов, получивших ≥ 15 букв в исследовании раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS) в BCVA по сравнению с исходным уровнем), пациенты в плацебо-группе имели право на ежемесячное отсроченное лечение. 0,5 мг РБЗ в течение следующих 12 месяцев. Хотя сильное улучшение зрения наблюдалось у пациентов, первоначально рандомизированных в группы RBZ на 24-м месяце, и сохранялось в течение 36-го месяца, у ложных контрольных групп, получавших отсроченное лечение RBZ, улучшение зрения было в меньшей степени, чем у пациентов, получавших непрерывное лечение RBZ на протяжении 36-месячного исследования, что свидетельствует о преимуществах. с началом лечения ДМО на ранней стадии лечения ДМО.

В проспективном исследовании, сравнивающем эффективность ежемесячного введения БЦЗ (1,5 мг) и ежемесячного введения РБЗ (0,5 мг) в глазах с исходным ДМО с вовлечением центра > 300 мкм, Непомучено и его коллеги сообщили, что 59% и 37% глаз имели стойкий ДМО (> 275 мкм) к 48 неделе. Более того, 28% и 14% глаз, обработанных BCZ и RBZ, подходили для экстренной терапии соответственно.

Результаты испытаний фазы 3 VIVID и VISTA показали, что в 42% глаз с поражением центральной нервной системы, получавших препарат Эйлеа (Афлиберцепт) 2,0 мг каждые 4 или 8 недель (после 5 начальных ежемесячных доз), не удалось добиться улучшения зрения на 2 строки.

В исследованиях RESOLVE и RESTORE 39,2% и 59,7% глаз, получавших RBZ, не смогли добиться прироста зрения на 2 строки соответственно через 12 месяцев исследования, в то время как в исследованиях RISE и RIDE у 23% пациентов CRT >250 мкм. и 40% пациентов не смогли достичь максимально корригированной остроты зрения (BCVA) ≥ 20/40, несмотря на 2 года ежемесячных инъекций РБЗ.

Дополнительные схемы лечения, которые позволяют разрешить ДМО и улучшить зрение в глазах с неполным ответом на монотерапию анти-VEGF, будут иметь большое значение. Учитывая, что эффекты лечения, наблюдаемые при отсроченном лечении в RISE и RIDE, были меньше, чем наблюдаемые в группах непрерывного (раннего) лечения RBZ, можно сделать вывод, что полезно легко идентифицировать глаза с неполным ответом на монотерапию анти-VEGF, чтобы наилучшим образом обеспечить функциональные улучшение зрения с помощью эффективного дополнительного лечения.

Интравитреальные кортикостероиды могут быть полезны при лечении ДМО, поскольку они блокируют продукцию VEGF и других медиаторов воспаления, ингибируют лейкостаз и усиливают барьерную функцию сосудистых эндотелиальных клеток. Было показано, что лечение ВВТА вне зарегистрированных показаний более эффективно, чем плацебо, в улучшении зрения у пациентов с рефрактерным ДМО. Кортикостероиды с пролонгированным высвобождением были разработаны для снижения потребности в частых повторных курсах, связанных с режимами монотерапии анти-VEGF.

OZURDEX® (имплантат DEX; Allergan Inc., Ирвин, Калифорния, США) представляет собой биоразлагаемый имплантат замедленного высвобождения, одобренный для лечения МЭ после окклюзии центральной вены сетчатки, неинфекционного увеита, поражающего задний сегмент глаза, и артифакичного ДМО у взрослых пациентов. Имплантат DEX высвобождает кортикостероид дексаметазон, который обладает в 5-6 раз большей противовоспалительной активностью, чем триамцинолон, в стекловидное тело в течение 6 месяцев. В предыдущих исследованиях имплантат DEX продемонстрировал эффективность при лечении персистирующего ДМО, ДМО, резистентного к лечению анти-VEGF, и ДМО в трудно поддающихся лечению витрэктомированных глазах. Недавно результаты двух идентичных, многоцентровых, международных, замаскированных, рандомизированных, ложно-контролируемых исследований III фазы имплантатов DEX (0,35 мг и 0,7 мг) при ДМО показали, что в среднем 4-5 инъекций имплантата DEX, вводимых при ≥ 6-месячные интервалы в течение 3 лет обеспечивают быстрое и устойчивое функциональное и анатомическое улучшение. Повторное лечение имплантатом DEX 0,7 мг в факичных глазах с ДМО было связано со значительными 67,9% неблагоприятными событиями, связанными с катарактой, и 59,2% частоты операций по удалению катаракты по сравнению с таковой. только 20,4% и 7,2% наблюдались в контрольной группе. Частота нежелательных явлений, связанных с катарактой, сравнительно ниже для имплантата DEX, чем для других широко используемых интравитреальных кортикостероидов. Таким образом, DEX-имплантат может иметь лучшее соотношение риска и безопасности. Мета-анализ индуцированного кортикостероидами повышения ВГД для трех обычно используемых интравитреальных кортикостероидов, включая KENALOG® (интравитреальный триамцинолон ацетонид или IVTA (4,0 мг), Bristol-Myers Squibb, Канада). Монреаль, Квебек), имплантат DEX и RETISERT® (интравитреальный небиоразлагаемый имплантат флуоцинолона ацетонид или IFA (0,59 мг), Bausch & Lomb Canada Inc., Воган, Онтарио) обнаружили, что частота глазной гипертензии самая низкая среди глаз, обработанных DEX. имплантат (15%), затем ВВТА (32%) и ИФА (66%).

DRCR.net Protocol U изучал влияние добавления Озурдекса на пациентов, у которых наблюдался неполный ответ как минимум на 3 инъекции анти-VEGF. Авторы рандомизировали 116 пациентов с факией и артифакией с ДМО либо в группу Озурдекс плюс РБЗ, либо в группу только РБЗ. Изменение субфовеальной толщины ОКТ значительно отличалось между обеими группами: уменьшение на 110 мкм в группе озурдекса по сравнению с 62 мкм в группе монотерапии РБЗ.

Настоящее исследование направлено на сравнение эффектов комбинированной схемы лечения, состоящей из AFL (2,0 мг) + имплантата DEX, по сравнению с монотерапией имплантатом DEX в факичных или артифакичных глазах с ДМО с вовлечением центра, который, как считается, имеет неполный ответ на 3-6 предшествующих анти- Лечение VEGF.

Предполагается, что при факичном или артифакичном поражении центра глаза с ДМО с неполным ответом на 3-6 инъекций анти-VEGF (т. комбинированный режим лечения, состоящий из AFL (2,0 мг) и имплантата DEX (0,7 мг) по сравнению со режимом монотерапии с имплантатом DEX (0,7 мг).