Kombinasjon av OZURDEX® og EyLea® vs. OZURDEX® monoterapi ved ukomplett-respondere med diabetisk makulært ødem (COLLIDE)

Diabetisk makulaødem (DME) er en vanlig årsak til synstap hos pasienter med diabetes. Patofysiologien til DME er kompleks og sannsynligvis multifaktoriell, der noen av de viktigste funksjonene inkluderer akkumulering av avanserte glykeringssluttprodukter, reaktive oksygenarter, proteinkinase C og diacylglyceride aktivering, oppregulering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet og oppover -regulering av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF). I tillegg har betennelse også blitt identifisert som en viktig etiologisk faktor fordi nedbrytning av retinalt pigmentepitel - en fysiologisk barriere for væskestrøm fra choriocapillaris og aktiv retinalvæskepumpe, har vært knyttet til økte nivåer av pro-inflammatoriske mediatorer inkludert VEGF og prosesser. som støtter leukostase.

I Canada var LUCENTIS® (0,5 mg ranibizumab eller RBZ, en anti-neovaskulær VEGF-A-hemmer, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.) den første godkjente medisinske behandlingen for DME. Health Canadas beslutning om regulatorisk godkjenning av RBZ (0,5 mg) for behandling av DME var basert på 12-måneders resultater fra RESOLVE (fase II-studie som undersøker RBZ (0,3 mg eller 0,5 mg) vs. falsk injeksjon) og RESTORE (fase IIIb-studien) undersøker RBZ (0,5 mg) + falsk laser eller RBZ (0,5 mg) + laser vs. laser + falsk injeksjon). I RESOLVE-studien resulterte sammenslåtte RBZ-behandlingsarmer i signifikant og kontinuerlig forbedring sammenlignet med falsk behandling i både BCVA (gjennomsnittlig forbedring på 7,8 bokstaver med RBZ-behandling sammenlignet med en gjennomsnittlig nedgang på 0,1 bokstaver med falsk behandling) og CRT (gjennomsnittlig reduksjon på - 194,2 µm med RBZ-behandling vs. -48,4±153,4 µm med falsk behandling). Tilsvarende i RESTORE-studien ga RBZ-monoterapi og RBZ-behandling med tilleggslaser en statistisk signifikant større gjennomsnittlig gjennomsnittlig endring i BCVA-bokstavscore sammenlignet med lasermonoterapi gjennom 12-måneders studie (+6,1 og +5,9 vs. +0,8) BCVA-bokstaver, henholdsvis) sammen med en betydelig større forbedring i CRT-endring fra baseline vs. laser (-118,7 µm og -128,3 µm vs. -61,3 henholdsvis µm). I tillegg viste RBZ-behandlingsarmer i både RESOLVE og RESTORE sammenlignbar sikkerhet med kontroller som tillater konklusjoner om at RBZ 0,5 mg tolereres godt i behandlingen av DME.

Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net) publiserte i 2015 deres Protocol T: Comparison of RBZ med Eylea (Aflibercept eller AFL, Regeneron Pharmaceuticals) og Avastin (Bevacizumab eller BCZ, Roche) i DME. Etter 1 år hadde pasientene behandlet med AFL en statistisk forbedret synsstyrke på 13,3 bokstaver sammenlignet med BCZ (9,7 bokstaver) og RBZ (11,2 bokstaver). Den samme kohorten av AFL-behandlet DME hadde større forbedring på Ocular Coherence Tomography sentral underfelttykkelse med 169 mikron endring vs 101 um med BCZ og 147 um med RBZ. I alle behandlingsarmer trengte imidlertid et stort antall pasienter 46 % redningslaserterapi i henhold til studieprotokollen.

Mens anti-VEGF-midler er en bærebjelke for behandling av DME, eksisterer en undergruppe av øyne som har delvis eller ufullstendig respons på AVASTIN® (bevacizumab eller BCZ), EYLEA® (intravitreal aflibercept-injeksjon eller AFL) og RBZ.

RISE og RIDE, to fase III-studier for registrering av RBZ i USA randomiserte DME-pasienter på basis av 1:1:1 til å motta månedlige 0,3 mg eller 0,5 mg RBZ intravitreale behandlinger eller falske injeksjoner over 24 måneder. Etter fullføring av den 24-måneders studien (tidspunkt for primær effektutfall, nemlig andelen pasienter som fikk ≥ 15 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) bokstaver i BCVA fra baseline), var pasienter i sham-armen kvalifisert til å motta forsinket månedlig 0,5 mg RBZ-behandlinger i løpet av de neste 12 månedene. Selv om det ble observert sterke synsforbedringer hos pasienter som opprinnelig ble randomisert til RBZ-armer ved måned 24 og vedvarende gjennom måned 36, hadde falske kontroller som fikk forsinket RBZ-behandling synsforbedringer i mindre grad enn de som fikk kontinuerlig RBZ-behandling gjennom hele 36-måneders studien, og antydet dermed fordeler med oppstart av DME-behandling tidlig i løpet av DME-behandlingen.

I en prospektiv studie som sammenlignet effekten av månedlig BCZ (1,5 mg) vs. månedlig RBZ (0,5 mg) i øyne med baseline-senterinvolvert DME > 300 µm, rapporterte Nepomuceno og kolleger 59 % og 37 % av øynene hadde vedvarende DME (> 275 µm) innen uke 48. Dessuten kvalifiserte henholdsvis 28 % og 14 % av BCZ- og RBZ-behandlede øyne for redningsterapi.

Resultater fra fase 3 VIVID- og VISTA-studiene viste at 42 % øyne med sentral involvert DME behandlet med Eylea (Aflibercept) 2,0 mg administrert enten hver 4. eller 8. uke (etter 5 innledende månedlige doser) ikke klarte å oppnå 2-linjers synsøkning.

I RESOLVE- og RESTORE-studiene var det henholdsvis 39,2 % og 59,7 % av RBZ-behandlede øyne som ikke klarte å oppnå 2-linjers synsforsterkning etter 12 måneders studie, mens i RISE og RIDE hadde 23 % av pasientene CRT >250 µm og 40 % av pasientene klarte ikke å oppnå en best korrigert synsskarphet (BCVA) ≥ 20/40 til tross for 2 år med månedlige RBZ-injeksjoner.

Tilleggsbehandlingsregimer som tilbyr evne til å løse DME og forbedre synet i øyne med ufullstendig respons på anti-VEGF monoterapi vil være av stor verdi. Gitt at behandlingseffektene observert med forsinket behandling i RISE og RIDE var mindre enn det som ble sett i de kontinuerlige (tidlige) RBZ-behandlingsarmene, kan det være en grunn til at det er fordelaktig å lett identifisere øyne med ufullstendig respons på anti-VEGF monoterapi for best mulig funksjonell synsforbedring med et effektivt tilleggsbehandlingsalternativ.

Intravitreale kortikosteroider kan være nyttige i behandlingen av DME fordi de blokkerer produksjonen av VEGF og andre inflammatoriske mediatorer, hemmer leukostase og forbedrer barrierefunksjonen til vaskulære endotelcelle-tette koblinger. Off-label behandling med IVTA har vist seg å være mer effektiv enn placebo for å forbedre synet hos pasienter med refraktær DME. Kortikosteroider med forsinket frigivelse er utviklet for å redusere behovet for hyppige gjenbehandlinger assosiert med anti-VEGF-monoterapiregimer.

OZURDEX® (DEX-implantat; Allergan Inc. Irvine, CA, USA) er et biologisk nedbrytbart implantat med vedvarende frigjøring godkjent for behandling av ME etter sentral retinal veneokklusjon, ikke-infeksiøs uveitt som påvirker det bakre segmentet og pseudofakisk DME hos voksne pasienter. DEX-implantatet frigjør kortikosteroidet deksametason, som har 5-6 ganger større antiinflammatorisk styrke enn triamcinolon, i glasslegemet over en periode på 6 måneder. I tidligere studier har DEX-implantat vist effekt ved behandling av vedvarende DME, DME resistent mot anti-VEGF-behandling og DME i vanskelig å behandle vitrektomiserte øyne. Nylig viste resultatene fra to identiske fase III, multisenter, internasjonale, maskerte, randomiserte, sham-kontrollerte studier av DEX-implantater (0,35 mg og 0,7 mg) i DME at gjennomsnittlig 4-5 DEX-implantatinjeksjoner administrert ved ≥ 6-måneders intervaller over 3 år gir raske og vedvarende funksjonelle og anatomiske forbedringer. Gjentatt behandling med 0,7 mg DEX-implantatet i fakiske DME-øyne var assosiert med signifikante 67,9 % kataraktrelaterte bivirkninger og 59,2 % kataraktoperasjonsrate vs. bare 20,4% og 7,2% rater observert i falske kontroller. Disse kataraktrelaterte bivirkningsratene er relativt lavere for et DEX-implantat enn for andre vanlig brukte intravitreale kortikosteroider. Som sådan kan et DEX-implantat ha en bedre fordel for risikosikkerhetsprofilen. En metaanalyse av kortikosteroidindusert IOP-økning for de tre vanlige intravitreale kortikosteroidene inkludert off-label KENALOG® (intravitreal triamcinolonacetonid eller IVTA (4,0 mg), Bristol-Myers Squibb, Canada. Montreal, Quebec), DEX-implantat og RETISERT® (intravitreal fluocinolonacetonid eller IFA (0,59 mg) ikke-biologisk nedbrytbart implantat, Bausch & Lomb Canada Inc., Vaughan, Ontario) fant at forekomsten av okulær hypertensjon var lavest blant øyne behandlet med DEX implantat (15 %) etterfulgt av IVTA (32 %) og IFA (66 %).

DRCR.net Protocol U studerte effekten av å legge Ozurdex til pasienter som hadde ufullstendig respons på minst 3 anti-VEGF-injeksjoner. Forfatterne randomiserte 116 fakiske og pseudofake pasienter med DME til enten Ozurdex pluss RBZ eller RBZ alene. Endring i OCT subfoveal tykkelse var signifikant forskjellig mellom begge gruppene med 110 um reduksjon i ozurdex-armen mot 62 um i monoterapi-RBZ-armen.

Denne studien søker å sammenligne effekten av et kombinasjonsbehandlingsregime bestående av AFL (2,0 mg) + DEX-implantat vs. DEX-implantatmonoterapi i fakiske eller pseudofake øyne med senter-involvert DME som anses å ha ufullstendig respons på 3-6 tidligere anti- VEGF-behandlinger.

Det er antatt at fakiske eller pseudofakiske senter-involverte DME-øyne med ufullstendig respons på 3-6 anti-VEGF-injeksjoner (dvs. RBZ, BCZ eller IAI) vil vise en større reduksjon i sentral delfelttykkelse (CST) ved 24 uker når de behandles med et kombinasjonsbehandlingsregime bestående av AFL (2,0 mg) og DEX-implantat (0,7 mg) vs. et monoterapi-behandlingsregime med DEX-implantat (0,7 mg).