Kombinált OZURDEX® és EyLea® kontra OZURDEX® monoterápia a cukorbeteges makulaödéma nem teljes válaszreakcióiban (COLLIDE)

A diabéteszes makulaödéma (DME) a ​​cukorbetegek látásvesztésének gyakori oka. A DME patofiziológiája összetett és valószínűleg többtényezős, ahol a legfontosabb jellemzők közé tartozik a fejlett glikációs végtermékek felhalmozódása, a reaktív oxigénfajták, a protein kináz C és a diacilglicerid aktiválása, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer felszabályozása stb. - a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) szabályozása. Ezenkívül a gyulladást szintén fontos etiológiai tényezőként azonosították, mivel a retina pigment epitéliumának lebomlása – a choriocapillarisból és az aktív retinális folyadékpumpából való folyadékáramlás fiziológiai akadálya – összefüggésbe hozható a gyulladást elősegítő mediátorok, köztük a VEGF és a folyamatok megnövekedett szintjével. amelyek támogatják a leukosztázist.

Kanadában a LUCENTIS® (0,5 mg ranibizumab vagy RBZ, egy neovaszkuláris VEGF-A-gátló, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.) volt az első jóváhagyott orvosi kezelés a DME kezelésére. A Health Canada döntése az RBZ (0,5 mg) hatósági jóváhagyásáról a DME kezelésére a RESOLVE (II. fázisú vizsgálat, amely az RBZ-t (0,3 mg vagy 0,5 mg) vs. színlelt injekció) és a RESTORE (IIIb fázisú vizsgálat) 12 hónapos eredményein alapult. RBZ (0,5 mg) + színlelt lézer vagy RBZ (0,5 mg) + lézer vs. lézer + színlelt injekció) kísérletek vizsgálata. A RESOLVE vizsgálatban az egyesített RBZ-kezelési karok szignifikáns és folyamatos javulást eredményeztek az ál-kezeléshez képest mind a BCVA-ban (átlagosan 7,8 betűs javulás RBZ-kezelés esetén, míg az ál-kezelésnél 0,1-es átlagos csökkenés) és a CRT-ben (átlagos csökkenés a - 194,2 µm RBZ kezeléssel vs. -48,4±153,4 µm színlelt kezeléssel). Hasonlóan a RESTORE vizsgálatban az RBZ-monoterápia és az RBZ-kezelés adjuváns lézerrel statisztikailag szignifikánsan nagyobb átlagos átlagos változást eredményezett a BCVA betűpontszámban, mint a lézeres monoterápiában a 12 hónapos vizsgálat során (+6,1 és +5,9 vs. +0,8). BCVA betűk), valamint a CRT változás szignifikánsan nagyobb javulása az alapvonalhoz képest a lézerhez képest (-118,7 µm és -128,3 µm vs. -61,3 µm). Ezenkívül az RBZ kezelési karok mind a RESOLVE, mind a RESTORE esetében összehasonlítható biztonságot mutattak a kontrollokkal, ami arra enged következtetni, hogy a 0,5 mg RBZ jól tolerálható a DME kezelésében.

Diabetikus Retinopátia Klinikai Kutatóhálózat (DRCR.net) 2015-ben publikálták a T protokolljukat: Az RBZ összehasonlítása Eyleával (Aflibercept vagy AFL, Regeneron Pharmaceuticals) és Avastinnal (Bevacizumab vagy BCZ, Roche) a DME-ben. 1 év elteltével az AFL-vel kezelt betegek látásélessége statisztikailag 13,3 betűvel javult a BCZ-hez (9,7 betű) és RBZ-hez (11,2 betű) képest. Ugyanez az AFL-lel kezelt DME kohorsz nagyobb javulást mutatott a szem koherencia tomográfiás központi részmező vastagságában 169 mikronos változással, szemben a 101 um BCZ-vel és 147 um RBZ-vel. Azonban az összes kezelési karban a betegek nagy száma, 46%-a igényelt mentőlézerterápiát a vizsgálati protokoll szerint.

Míg az anti-VEGF szerek a DME kezelésének alappillérei, létezik egy olyan szem alcsoport, amely részlegesen vagy nem teljes mértékben reagál az AVASTIN®-ra (bevacizumab vagy BCZ), az EYLEA®-ra (intravitreális aflibercept injekció vagy AFL) és az RBZ-re.

A RISE és a RIDE, az RBZ regisztrálására irányuló két III. fázisú vizsgálat az USA-ban, 1:1:1 arányban randomizálta a DME-betegeket, hogy 24 hónapon keresztül havi 0,3 mg vagy 0,5 mg RBZ intravitrealis kezelést vagy színlelt injekciót kapjanak. A 24 hónapos vizsgálat befejezését követően (az elsődleges hatékonysági eredmény időpontja, vagyis azon betegek aránya, akik 15-nél több korai kezelésű diabéteszes retinopátia vizsgálatot (ETDRS) kaptak a BCVA-ban a kiindulási állapothoz képest), az álkaron belüli betegek jogosultak voltak havi késleltetésre. 0,5 mg RBZ-kezelés a következő 12 hónapban. Bár az eredetileg RBZ-karokba randomizált betegeknél a 24. hónapban erős látásjavulást figyeltek meg, és a 36. hónapig fennmaradt, a késleltetett RBZ-kezelést kapó álkontrollok látásjavulása kisebb mértékben volt tapasztalható, mint a folyamatos RBZ-kezelésben részesülőknél a 36 hónapos vizsgálat során, ami előnyökre utal. a DME kezelés megkezdésével a DME kezelés korai szakaszában.

Egy prospektív vizsgálatban, amelyben a havi BCZ (1,5 mg) és a havi RBZ (0,5 mg) hatásosságát hasonlították össze olyan szemeknél, ahol a kiindulási központban érintett DME > 300 µm, Nepomuceno és munkatársai a szemek 59%-ánál és 37%-ánál számoltak be tartós DME-ről (> 275 µm) a 48. hétig. Ezenkívül a BCZ-vel és RBZ-vel kezelt szemek 28%-a, illetve 14%-a felelt meg a mentőterápiának.

A 3. fázisú VIVID és VISTA vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a centrálisan érintett DME-vel rendelkező szemek 42%-a 2,0 mg Eylea-val (Aflibercept) 4 vagy 8 hetente adagolva (5 kezdeti havi adag után) nem érte el a 2 soros látásnövekedést.

A RESOLVE és RESTORE vizsgálatokban az RBZ-vel kezelt szemek 39,2%-a, illetve 59,7%-a nem érte el a 2-vonalú látásnövekedést a vizsgálat 12 hónapjában, míg a RISE és RIDE vizsgálatokban a betegek 23%-ának volt 250 µm feletti CRT-je. és a betegek 40%-a nem érte el a legjobban korrigált látásélességet (BCVA) ≥ 20/40 a 2 év havi RBZ injekció ellenére.

Az olyan kiegészítő kezelési rendek, amelyek képesek a DME feloldására és javítják a látást az anti-VEGF-monoterápiára adott nem teljes válasz esetén, nagyon értékesek lesznek. Tekintettel arra, hogy a RISE és RIDE esetében a késleltetett kezelésnél megfigyelt kezelési hatások kisebbek voltak, mint a folyamatos (korai) RBZ-kezelési karokban, ezért előnyös lehet azonnal azonosítani azokat a szemeket, amelyeknél az anti-VEGF monoterápiára nem reagáltak teljes mértékben, hogy a legjobban működhessenek. látásjavítás hatékony kiegészítő kezelési lehetőséggel.

Az intravitrealis kortikoszteroidok hasznosak lehetnek a DME kezelésében, mivel blokkolják a VEGF és más gyulladásos mediátorok termelődését, gátolják a leukosztázist, és fokozzák a vaszkuláris endothelsejtek szoros csomópontjainak barrier funkcióját. Az IVTA-val végzett off-label kezelésről kimutatták, hogy a placebónál hatékonyabban javítja a látást refrakter DME-ben szenvedő betegeknél. Elnyújtott felszabadulású kortikoszteroidokat fejlesztettek ki, hogy csökkentsék az anti-VEGF monoterápiás kezelésekkel kapcsolatos gyakori újrakezelések szükségességét.

Az OZURDEX® (DEX implantátum; Allergan Inc. Irvine, CA, USA) egy elnyújtott felszabadulású biológiailag lebomló implantátum, amelyet a retina centrális véna elzáródása, a hátsó szegmenst érintő nem fertőző uveitis és a pszeudophakiás DME kezelésére hagytak jóvá felnőtt betegeknél. A DEX implantátum a dexametazon kortikoszteroidot, amely 5-6-szor nagyobb gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik, mint a triamcinolon, 6 hónap alatt szabadítja fel az üvegtestbe. Korábbi vizsgálatokban a DEX implantátum hatékonyságát bizonyította a perzisztáló DME, az anti-VEGF-kezelésre rezisztens DME és a nehezen kezelhető vitrectomizált szemek DME kezelésében. A közelmúltban a DEX implantátumokkal (0,35 mg és 0,7 mg) DME-ben végzett két azonos III. fázisú, többközpontú, nemzetközi, maszkolt, randomizált, színlelt kontrollált vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy átlagosan 4-5 DEX implantátum injekciót adtak be ≥ A 3 év alatti 6 hónapos intervallumok gyors és tartós funkcionális és anatómiai javulást biztosítanak. A 0,7 mg-os DEX implantátummal végzett ismételt kezelés phakiás DME-szemekben szignifikáns, 67,9%-os szürkehályoggal összefüggő nemkívánatos eseményekkel és 59,2%-os szürkehályog-műtétekkel járt. csak 20,4% és 7,2% volt az álkontrollokban. Ezek a szürkehályoggal összefüggő nemkívánatos események aránya viszonylag alacsonyabb a DEX implantátum esetében, mint a többi általánosan használt intravitrealis kortikoszteroid esetében. Mint ilyen, a DEX implantátum nagyobb előnyökkel járhat a kockázati biztonsági profil tekintetében. A kortikoszteroidok által kiváltott szemnyomás-emelkedés metaanalízise a három gyakran használt intravitrealis kortikoszteroid esetében, beleértve az off-label KENALOG®-t (invitrealis triamcinolon-acetonid vagy IVTA (4,0 mg), Bristol-Myers Squibb, Kanada). Montreal, Quebec), a DEX implantátum és a RETISERT® (intravitreális fluocinolon-acetonid vagy IFA (0,59 mg) biológiailag nem lebontható implantátum, Bausch & Lomb Canada Inc., Vaughan, Ontario) a DEX-szel kezelt szemek között a legalacsonyabbnak találta az okuláris hipertónia előfordulását implantátum (15%), majd IVTA (32%) és IFA (66%).

A DRCR.net Protocol U az Ozurdex hozzáadásának hatását vizsgálta olyan betegeknél, akik legalább 3 anti-VEGF injekcióra nem reagáltak teljes mértékben. A szerzők 116 phakiás és pszeudophakiás DME-ben szenvedő beteget randomizáltak Ozurdex plusz RBZ vagy csak RBZ kezelésre. Az OCT subfovealis vastagságának változása szignifikánsan különbözött a két csoport között: 110 um csökkenés az ozurdex karon, míg 62 um a monoterápiás RBZ karon.

A jelen tanulmány az AFL (2,0 mg) + DEX implantátum és a DEX implantátum monoterápia kombinációs kezelési rendjének hatását kívánja összehasonlítani phakiás vagy pszeudophakiás szemeknél, ahol a DME központjában érintett DME nem reagált teljes mértékben 3-6 korábbi anti- VEGF kezelések.

Feltételezhető, hogy a phakiás vagy pszeudophakiás centrumban érintett DME szemek, amelyek nem reagálnak teljes mértékben 3-6 anti-VEGF injekcióra (azaz RBZ, BCZ vagy IAI), nagyobb csökkenést mutatnak a központi részterület vastagságában (CST) a 24. héten, ha kezelik AFL-ből (2,0 mg) és DEX implantátumból (0,7 mg) álló kombinált kezelési rend, szemben a DEX implantátummal (0,7 mg) végzett monoterápiás kezelési renddel.