MT2017-45: CAR-T-клеточная терапия гемовых злокачественных новообразований

ARM A: Kymriah для рефрактерного/рецидивирующего B-клеточного острого лимфобластного лейкоза, экспрессирующего CD19

Критерии включения:

• Возраст и статус заболевания

  • Должен быть возраст 0-25 лет

  • Статус заболевания: Рецидивирующий и рефрактерный педиатрический В-клеточный ОЛЛ, определяемый одним из следующих признаков:

    • Первичная недостаточность индукции без полной ремиссии после ≥2 циклов индукционной химиотерапии, или
    • Пациенты с персистирующей минимальной остаточной болезнью (МОБ >0,01% по данным проточной цитометрии или стойкий по результатам цитогенетических или молекулярных анализов) после ≥2 циклов консолидирующей химиотерапии, или
    • Пациенты со 2-м или более рецидивом В-ОЛЛ или
    • Пациенты с персистирующим лейкозом ЦНС или
    • Синдром Дауна или другие врожденные заболевания при условии, что они соответствуют критериям второго или большего рецидива или рефрактерного лейкоза, или
    • Пациенты с Ph+ ОЛЛ подходят, если они неэффективны или не переносят две линии ИТК, при условии, что они соответствуют критериям второго или более рецидива или считаются рефрактерными.

• Статус производительности

  • Karnofsky (возраст ≥16 лет) или Lansky (возраст <16 лет) функциональный статус ≥ 50% при скрининге
  • ALC > 500/мкл при скрининге (до афереза) и абсолютное количество лимфоцитов >/= 150/мкл

• Функция органа

  • Функция почек определяется как:

    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN ИЛИ
    • рСКФ ≥ 50 мл/мин/1,73 м2

  • Функция печени определяется как:

    ** АЛТ ≤ 5 раз выше ВГН для данного возраста (если только это не связано с болезнью)

    ** Билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера; могут быть включены, если их общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН

  • Должен иметь минимальный уровень легочного резерва, определяемый как одышка ≤ 1 степени и пульсовая оксигенация SpO2> 91% на комнатном воздухе
  • Гемодинамически стабильный и ФВ ЛЖ ≥ 45%, подтвержденный эхокардиограммой или MUGA

• Другие критерии включения

  • Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
  • Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины с партнерами детородного возраста должны согласиться на использование адекватных противозачаточных средств на время лечения.
  • Письменное добровольное согласие (взрослые) или согласие родителей/опекунов (несовершеннолетние или взрослые с ограниченными возможностями) до проведения любых тестов или процедур, связанных с исследованиями.

Критерий исключения:

• Беременность или кормление грудью. Женщины детородного возраста должны сдать анализ крови или мочи в течение 14 дней до регистрации, чтобы исключить беременность.
• Пациенты с лимфомой/лейкемией Беркитта (т.е. пациенты со зрелым В-клеточным ОЛЛ, лейкемией с В-клетками [sIg-позитивный и каппа- или лямбда-ограниченный позитивный] ОЛЛ, с морфологией FAB L3 и/или транслокацией MYC)
• ЦНС 2А
• CAR-T не показан для лечения пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы.
• Наличие острой или обширной хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2–4 степени. Все лекарства от РТПХ должны быть прекращены за 2 недели до афереза.
• Неконтролируемый активный гепатит В или гепатит С
• Активная ВИЧ-инфекция
• Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (например, положительная культура крови ≤ 72 часов до инфузии)
• Нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 1 месяца до инфузии CAR-T
• Исследуемый лекарственный препарат в течение последних 7 дней до афереза ​​или инфузии CAR-T
• Непереносимость вспомогательных веществ CAR-T клеточного продукта
• Любые иммуносупрессивные препараты должны быть прекращены за ≥ 2 недель до включения в исследование.
• Пациент принял одно из запрещенных сопутствующих лекарств в сроки, указанные в разделе 6.1.

ARM B: Yescarta для рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы

Критерии включения:

• Возраст и статус заболевания

  • Взрослые пациенты (возраст ≥ 18 лет) Пациенты должны быть старше 18 лет

  • Одна из следующих гистологий и экспрессия CD19 опухолевыми клетками:

    ** диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), не уточненная иначе, или

    ** первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома или

    ** В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности или

    ** ДВККЛ, возникающая из-за фолликулярной лимфомы.

  • Статус болезни:

    ** Рефрактерное к химиотерапии заболевание после ≥2 линий химиотерапии или

    ** Рецидив без ремиссии после ≥1 линии химиотерапии спасения, или

    ** Рецидив после аутологичной HCT (и неэффективность как минимум 2 предшествующих линий терапии, включая высокодозную химиотерапию). Если спасательная терапия назначается после аутоТГСК, у субъекта не должно быть ответа или рецидива после последней линии терапии.

  • Поддающееся измерению заболевание во время афереза: узловые поражения или экстранодальные поражения.
  • Состояние производительности ECOG 0-2
  • ALC>/=100/мкл при скрининге (до афереза)

  • Функция почек определяется как:

    ** Уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ

    ** рСКФ ≥ 50 мл/мин/1,73 м2

  • Функция печени определяется как:

    • АЛТ ≤ 5 раз выше ВГН для данного возраста (за исключением случаев заболевания)
    • Билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера; могут быть включены, если их общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
  • Должен иметь минимальный уровень легочного резерва, определяемый как одышка ≤ 1 степени и пульсовая оксигенация SpO2> 91% на комнатном воздухе
  • Гемодинамически стабильный и ФВ ЛЖ ≥ 45%, подтвержденный эхокардиограммой или MUGA

  • Адекватный резерв костного мозга (если костный мозг не инфильтрирован болезнью), определяемый как:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм3 (только для НХЛ)
    • Тромбоциты ≥ 50 000/мм3 (может быть обеспечена трансфузионная поддержка)
    • Гемоглобин >8,0 мг/дл (может быть обеспечена трансфузионная поддержка)
  • Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
  • Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины с партнерами детородного возраста должны согласиться на использование адекватных противозачаточных средств на время лечения.
  • Письменное добровольное согласие (взрослые) или согласие родителей/опекунов (несовершеннолетние или взрослые с ограниченными возможностями) до проведения любых тестов или процедур, связанных с исследованиями.

Критерий исключения:

• Беременность или кормление грудью. Женщины детородного возраста должны сдать анализ крови или мочи в течение 14 дней до регистрации, чтобы исключить беременность.
• Активное злокачественное поражение ЦНС (отсутствие признаков заболевания в ЦСЖ по данным проточной цитометрии) CAR-T не показан для лечения пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы.
• Наличие острой или обширной хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2–4 степени. Все лекарства от РТПХ должны быть прекращены за 2 недели до афереза.
• Неконтролируемый активный гепатит В или гепатит С
• Активная ВИЧ-инфекция (допустим контролируемый ВИЧ)
• Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (например, положительная культура крови ≤ 72 часов до инфузии)
• Нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 1 месяца до инфузии CAR-T
• Исследуемый лекарственный препарат в течение последних 7 дней до афереза ​​или инфузии CAR-T
• Непереносимость вспомогательных веществ CAR-T клеточного продукта
• Любые иммуносупрессивные препараты должны быть прекращены за ≥ 2 недель до афереза.
• Пациент принял один из запрещенных сопутствующих препаратов в установленные сроки.

ARM C: Kymriah для rрецидивной или rрефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы

Критерии включения:

• Возраст и статус заболевания

  • Взрослые пациенты (возраст ≥ 18 лет)

  • с рецидивирующей или рефрактерной (р/р) крупноклеточной В-клеточной лимфомой, включая

    • диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), не уточненная иначе,
    • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности
    • и DLBCL, возникающие из-за фолликулярной лимфомы.

  • Статус болезни:

    • после двух и более линий системной терапии или
    • рецидив после аутологичной ТГСК

• Статус производительности

  • Состояние производительности ECOG 0-2
  • ALC>/=100/мкл при скрининге (до афереза)

• Функция органа

  • Функция почек определяется как:

    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN ИЛИ
    • рСКФ ≥ 50 мл/мин/1,73 м^2

  • Функция печени определяется как:

    • АЛТ ≤ 5 раз выше ВГН для данного возраста (за исключением случаев заболевания)
    • Билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера; могут быть включены, если их общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
  • Должен иметь минимальный уровень легочного резерва, определяемый как одышка ≤ 1 степени и пульсовая оксигенация SpO2> 91% на комнатном воздухе
  • Гемодинамически стабильный и ФВ ЛЖ ≥ 45%, подтвержденный эхокардиограммой или MUGA

  • Адекватный резерв костного мозга (если костный мозг не инфильтрирован болезнью), определяемый как:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм3 (только для НХЛ)
    • Тромбоциты ≥ 50 000/мм3 (может быть обеспечена трансфузионная поддержка)
    • Гемоглобин >8,0 мг/дл (может быть обеспечена трансфузионная поддержка)

• Другие критерии включения

  • Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
  • Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины с партнерами детородного возраста должны согласиться на использование адекватных противозачаточных средств на время лечения.
  • Письменное добровольное согласие (взрослые) или согласие родителей/опекунов (несовершеннолетние или взрослые с ограниченными возможностями) до проведения любых тестов или процедур, связанных с исследованиями.

Критерий исключения:

• Беременность или кормление грудью. Женщины детородного возраста должны сдать анализ крови или мочи в течение 14 дней до регистрации, чтобы исключить беременность.
• Активное злокачественное поражение ЦНС (отсутствие признаков заболевания в ЦСЖ по данным проточной цитометрии) CAR-T не показан для лечения пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы.
• Наличие острой или обширной хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2–4 степени. Все лекарства от РТПХ должны быть прекращены за 2 недели до афереза.
• Неконтролируемый активный гепатит В или гепатит С
• Активная или неактивная ВИЧ-инфекция
• Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (например, положительная культура крови ≤ 72 часов до инфузии)
• Нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 1 месяца до инфузии CAR-T
• Исследуемый лекарственный препарат в течение последних 7 дней до афереза ​​или инфузии CAR-T
• Непереносимость вспомогательных веществ CAR-T клеточного продукта
• Любые иммуносупрессивные препараты должны быть прекращены за ≥ 2 недель до афереза.
• Пациент принял один из запрещенных сопутствующих препаратов в установленные сроки.

ARM D: Tecartus (Brexucabtagene Autoleucel) при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме из мантийных клеток

Критерии включения:

• Возраст и статус заболевания

  * с рецидивирующей или рефрактерной (р/р) мантийно-клеточной лимфомой, в т.ч.

  • предшествующая терапия, содержащая антрациклин или бендамустин
  • предшествующий ритуксимаб или другое антитело, направленное против CD20 (или невозможность лечения CD20 MoAb)
  • не кандидат или рецидив после аутологичной ТГСК
  • активное заболевание при поступлении

• Статус производительности

  *Состояние производительности ECOG 0-1

• Функция органа

  • Функция почек определяется как:

    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN ИЛИ
    • рСКФ ≥ 50 мл/мин/1,73 м2

  • Функция печени определяется как:

    • АЛТ ≤ 5 раз выше ВГН для данного возраста (за исключением случаев заболевания)
    • Билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера; могут быть включены, если их общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
• Должен иметь минимальный уровень легочного резерва, определяемый как одышка ≤ 1 степени и пульсовая оксигенация SpO2> 91% на комнатном воздухе
• Гемодинамически стабильный и ФВ ЛЖ ≥ 45%, подтвержденный эхокардиограммой или MUGA
• Адекватный резерв костного мозга (если костный мозг не инфильтрирован болезнью), определяемый как:
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм^3 (только для НХЛ)
• Тромбоциты ≥ 50 000/мм^3 (может быть обеспечена трансфузионная поддержка)
• Гемоглобин >8,0 мг/дл (может быть обеспечена трансфузионная поддержка)

Другие критерии включения:

• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины с партнерами детородного возраста должны согласиться на использование адекватных противозачаточных средств на время лечения. См. раздел 4.5 для определения детородного потенциала и раздел 4.6 для определения адекватного контроля над рождаемостью.
• Письменное добровольное согласие (взрослые) или согласие родителей/опекунов (несовершеннолетние или взрослые с ограниченными возможностями) до проведения любых тестов или процедур, связанных с исследованиями.

Критерий исключения:

• Беременность или кормление грудью. Женщины детородного возраста должны сдать анализ крови или мочи в течение 14 дней до регистрации, чтобы исключить беременность.
• Активное злокачественное поражение ЦНС (отсутствие признаков заболевания в ЦСЖ по данным проточной цитометрии) CAR-T не показан для лечения пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы.
• Наличие острой или обширной хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2–4 степени. Все лекарства от РТПХ должны быть прекращены за 2 недели до афереза.
• Неконтролируемый активный гепатит В или гепатит С
• Активная ВИЧ-инфекция
• Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (например, положительная культура крови ≤ 72 часов до инфузии)
• Нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 1 месяца до инфузии CAR-T
• Исследуемый лекарственный препарат в течение последних 7 дней до афереза ​​или инфузии CAR-T
• Непереносимость вспомогательных веществ CAR-T клеточного продукта
• Любые иммуносупрессивные препараты должны быть прекращены за ≥ 2 недель до афереза ​​(стероиды должны быть прекращены более чем за 72 часа до афереза).
• Пациент принял один из запрещенных сопутствующих препаратов в установленные сроки.