MT2017-45：血红素恶性肿瘤的 CAR-T 细胞疗法

ARM A：用于表达 CD19 的难治性/复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病的 Kymriah

纳入标准：

• 年龄和疾病状况

  • 必须是0-25岁

  • 疾病状态：复发难治性小儿 B 细胞 ALL 由以下之一定义：

    • ≥ 2 个周期的诱导化疗后未完全缓解的原发性诱导失败，或
    • 持续性微小残留病患者（MRD >0.01% 通过流式细胞术或通过细胞遗传学或分子检测持续存在）在≥2个周期的巩固化疗后，或
    • B-ALL 第二次或以上复发的患者或
    • 患有持续性中枢神经系统白血病的患者，或
    • 唐氏综合症或其他先天性疾病，假设它们符合第二次或更长时间复发或难治性白血病的标准，或
    • 如果 Ph+ ALL 患者对两线 TKI 失败或不耐受，假设他们符合第二次或更多复发的标准或被认为是难治性的，则他们符合条件。

• 绩效状态

  • Karnofsky（年龄≥16 岁）或 Lansky（年龄 < 16 岁）表现状态在筛选时≥ 50%
  • 筛选时 ALC >500/uL（单采术前）和绝对淋巴细胞计数 >/= 150/uL

• 器官功能

  • 肾功能定义为：

    • 血清肌酐≤1.5 x ULN 或
    • eGFR ≥ 50 mL/min/1.73 m2

  • 肝功能定义为：

    ** ALT ≤ 5 倍 ULN 的年龄（除非由于疾病）

    ** 胆红素≤ 2.0 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外；如果他们的总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 且直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN 则可能包括在内

  • 必须具有最低水平的肺储备，定义为 ≤ 1 级呼吸困难和脉搏氧合 SpO2 > 91%（在室内空气中）
  • 通过超声心动图或 MUGA 确认血流动力学稳定且 LVEF ≥ 45%

• 其他纳入标准

  • 预期寿命≥12周
  • 有生育潜力的女性和有生育潜力伴侣的性活跃男性必须同意在治疗期间使用适当的避孕措施。
  • 在执行任何与研究相关的测试或程序之前，书面自愿同意（成人）或父母/监护人同意（未成年人或能力减弱的成年人）。

排除标准：

• 怀孕或哺乳 - 有生育能力的女性必须在注册前 14 天内进行血液检查或尿液检查以排除怀孕。
• 伯基特淋巴瘤/白血病患者（即 成熟 B 细胞 ALL、B 细胞白血病 [sIg 阳性和 kappa 或 lambda 限制性阳性] ALL，具有 FAB L3 形态和/或 MYC 易位）
• 中枢神经系统 2A
• CAR-T不适用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。
• 存在 2 至 4 级急性或广泛慢性移植物抗宿主病 (GVHD)。 所有 GVHD 药物必须在单采前 2 周停止。
• 不受控制的活动性乙型肝炎或丙型肝炎
• 活动性 HIV 感染
• 不受控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染（例如 血培养阳性 ≤ 输注前 72 小时）
• CAR-T输注前1个月内出现不稳定型心绞痛和/或心肌梗塞
• 单采术或 CAR-T 输注前最后 7 天内的研究药物
• 对CAR-T细胞产品辅料不耐受
• 任何免疫抑制药物必须在入组前 ≥ 2 周停止。
• 患者在第 6.1 节概述的时间范围内服用了一种禁用的伴随药物

ARM B：用于复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的 Yescarta

纳入标准：

• 年龄和疾病状况

  • 成年患者（年龄≥18 岁）患者必须年满 18 岁

  • 肿瘤细胞具有以下组织学和 CD19 表达之一：

    ** 未另行说明的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，或

    ** 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤，或

    ** 高级别 B 细胞淋巴瘤，或

    ** 滤泡性淋巴瘤引起的 DLBCL

  • 疾病状况：

    ** ≥ 2 线化疗后的化疗难治性疾病，或

    ** 在 ≥ 1 线挽救化疗后复发且无缓解，或

    ** 自体 HCT 后复发（并且至少 2 种先前的治疗失败，包括高剂量化疗）。 如果在 autoHCT 后给予补救治疗，受试者必须在最后一次治疗后没有反应或复发

  • 单采时可测量的疾病：结节病变或结外病变
  • ECOG 体能状态 0-2
  • 筛选时 ALC >/=100/uL（单采术前）

  • 肾功能定义为：

    ** 血清肌酐≤1.5 x ULN 或

    ** eGFR ≥ 50 mL/min/1.73 m2

  • 肝功能定义为：

    • ALT ≤ 5 倍于年龄的 ULN（除非由于疾病）
    • 胆红素≤ 2.0 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外；如果他们的总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 且直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN 则可能包括在内
  • 必须具有最低水平的肺储备，定义为 ≤ 1 级呼吸困难和脉搏氧合 SpO2 > 91%（在室内空气中）
  • 通过超声心动图或 MUGA 确认血流动力学稳定且 LVEF ≥ 45%

  • 足够的骨髓储备（除非骨髓被疾病浸润）定义为：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.000/mm3（仅适用于 NHL）
    • 血小板≥50.000/mm3（可提供输血支持）
    • 血红蛋白 >8.0 mg/dl（可提供输血支持）
  • 预期寿命≥12周
  • 有生育潜力的女性和有生育潜力伴侣的性活跃男性必须同意在治疗期间使用适当的避孕措施。
  • 在执行任何与研究相关的测试或程序之前，书面自愿同意（成人）或父母/监护人同意（未成年人或能力减弱的成年人）。

排除标准：

• 怀孕或哺乳 - 有生育能力的女性必须在注册前 14 天内进行血液检查或尿液检查以排除怀孕。
• CAR-T 不适用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。
• 存在 2 至 4 级急性或广泛慢性移植物抗宿主病 (GVHD)。 所有 GVHD 药物必须在单采前 2 周停止。
• 不受控制的活动性乙型肝炎或丙型肝炎
• 活动性 HIV 感染（允许控制 HIV）
• 不受控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染（例如 血培养阳性 ≤ 输注前 72 小时）
• CAR-T输注前1个月内出现不稳定型心绞痛和/或心肌梗塞
• 单采术或 CAR-T 输注前最后 7 天内的研究药物
• 对CAR-T细胞产品辅料不耐受
• 任何免疫抑制药物必须在单采前 ≥ 2 周停止。
• 患者在规定的时间范围内服用了一种禁用的合并用药。

ARM C：Kymriah 用于复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

纳入标准：

• 年龄和疾病状况

  • 成年患者（年龄≥18岁）

  • 复发或难治性 (r/r) 大 B 细胞淋巴瘤，包括

    • 未另行说明的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，
    • 高级B细胞淋巴瘤
    • 和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

  • 疾病状况：

    • 在两线或多线全身治疗后或
    • 自体HCT后复发

• 绩效状态

  • ECOG 体能状态 0-2
  • 筛选时 ALC >/=100/uL（单采术前）

• 器官功能

  • 肾功能定义为：

    • 血清肌酐≤1.5 x ULN 或
    • eGFR ≥ 50 mL/min/1.73 m^2

  • 肝功能定义为：

    • ALT ≤ 5 倍于年龄的 ULN（除非由于疾病）
    • 胆红素≤ 2.0 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外；如果他们的总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 且直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN 则可能包括在内
  • 必须具有最低水平的肺储备，定义为 ≤ 1 级呼吸困难和脉搏氧合 SpO2 > 91%（在室内空气中）
  • 通过超声心动图或 MUGA 确认血流动力学稳定且 LVEF ≥ 45%

  • 足够的骨髓储备（除非骨髓被疾病浸润）定义为：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.000/mm3（仅适用于 NHL）
    • 血小板≥50.000/mm3（可提供输血支持）
    • 血红蛋白 >8.0 mg/dl（可提供输血支持）

• 其他纳入标准

  • 预期寿命≥12周
  • 有生育潜力的女性和有生育潜力伴侣的性活跃男性必须同意在治疗期间使用适当的避孕措施。
  • 在执行任何与研究相关的测试或程序之前，书面自愿同意（成人）或父母/监护人同意（未成年人或能力减弱的成年人）。

排除标准：

• 怀孕或哺乳 - 有生育能力的女性必须在注册前 14 天内进行血液检查或尿液检查以排除怀孕。
• CAR-T 不适用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。
• 存在 2 至 4 级急性或广泛慢性移植物抗宿主病 (GVHD)。 所有 GVHD 药物必须在单采前 2 周停止。
• 不受控制的活动性乙型肝炎或丙型肝炎
• 活动性或非活动性 HIV 感染
• 不受控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染（例如 血培养阳性 ≤ 输注前 72 小时）
• CAR-T输注前1个月内出现不稳定型心绞痛和/或心肌梗塞
• 单采术或 CAR-T 输注前最后 7 天内的研究药物
• 对CAR-T细胞产品辅料不耐受
• 任何免疫抑制药物必须在单采前 ≥ 2 周停止。
• 患者在规定的时间范围内服用了一种禁用的合并用药

ARM D：用于复发或难治性套细胞淋巴瘤的 Tecartus (Brexucabtagene Autoleucel)

纳入标准：

• 年龄和疾病状况

  * 复发或难治性 (r/r) 套细胞淋巴瘤，包括

  • 先前含蒽环类药物或苯达莫司汀的治疗
  • 先前的利妥昔单抗或其他 CD20 定向抗体（或无法用 CD20 MoAb 治疗）
  • 不是候选人或自体 HCT 后复发
  • 入组时患有活动性疾病

• 绩效状态

  *ECOG 表现状态 0-1

• 器官功能

  • 肾功能定义为：

    • 血清肌酐≤1.5 x ULN 或
    • eGFR ≥ 50 mL/min/1.73 m2

  • 肝功能定义为：

    • ALT ≤ 5 倍于年龄的 ULN（除非由于疾病）
    • 胆红素≤ 2.0 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外；如果他们的总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 且直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN 则可能包括在内
• 必须具有最低水平的肺储备，定义为 ≤ 1 级呼吸困难和脉搏氧合 SpO2 > 91%（在室内空气中）
• 通过超声心动图或 MUGA 确认血流动力学稳定且 LVEF ≥ 45%
• 足够的骨髓储备（除非骨髓被疾病浸润）定义为：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,000/mm^3（仅适用于 NHL）
• 血小板≥50,000/mm^3（可提供输血支持）
• 血红蛋白 >8.0 mg/dl（可提供输血支持）

其他纳入标准：

• 预期寿命≥12周
• 有生育潜力的女性和有生育潜力伴侣的性活跃男性必须同意在治疗期间使用适当的避孕措施。 生育潜力的定义见第 4.5 节，充分节育的定义见第 4.6 节。
• 在执行任何与研究相关的测试或程序之前，书面自愿同意（成人）或父母/监护人同意（未成年人或能力减弱的成年人）。

排除标准：

• 怀孕或哺乳 - 有生育能力的女性必须在注册前 14 天内进行血液检查或尿液检查以排除怀孕。
• CAR-T 不适用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。
• 存在 2 至 4 级急性或广泛慢性移植物抗宿主病 (GVHD)。 所有 GVHD 药物必须在单采前 2 周停止。
• 不受控制的活动性乙型肝炎或丙型肝炎
• 活动性 HIV 感染
• 不受控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染（例如 血培养阳性 ≤ 输注前 72 小时）
• CAR-T输注前1个月内出现不稳定型心绞痛和/或心肌梗塞
• 单采术或 CAR-T 输注前最后 7 天内的研究药物
• 对CAR-T细胞产品辅料不耐受
• 任何免疫抑制药物必须在单采前 ≥ 2 周停止（类固醇必须在单采前 72 小时以上停止）。
• 患者在规定的时间范围内服用了一种禁用的合并用药