MT2017-45: Terapia cellulare CAR-T per i tumori dell'eme

BRACCIO A: Kymriah per leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria/recidivante che esprime CD19

Criterio di inclusione:

• Età e stato di malattia

  • Deve avere un'età compresa tra 0 e 25 anni

  • Stato della malattia: LLA pediatrica a cellule B recidivante e refrattaria definita da uno di questi:

    • Fallimento dell'induzione primaria senza remissione completa dopo ≥2 cicli di chemioterapia di induzione, o
    • Pazienti con malattia residua minima persistente (MRD >0,01% mediante citometria a flusso o persistente mediante analisi citogenetiche o molecolari) dopo ≥2 cicli di chemioterapia di consolidamento, o
    • Pazienti in 2a o maggiore recidiva di B-ALL o
    • Pazienti con leucemia persistente del SNC, o
    • Sindrome di Down o altre malattie congenite, supponendo che soddisfino i criteri per una seconda o maggiore recidiva o leucemia refrattaria, o
    • I pazienti con LLA Ph+ sono eleggibili se hanno fallito o sono intolleranti a due linee di TKI presumendo che soddisfino i criteri per una seconda o maggiore recidiva o siano considerati refrattari.

• Lo stato della prestazione

  • Karnofsky (età ≥16 anni) o Lansky (età <16 anni) performance status ≥ 50% allo screening
  • ALC >500/uL allo screening (prima dell'aferesi) e conta linfocitaria assoluta >/= 150/uL

• Funzione dell'organo

  • Funzione renale definita come:

    • Una creatinina sierica di ≤1,5 ​​x ULN OR
    • eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2

  • Funzione epatica definita come:

    ** ALT ≤ 5 volte l'ULN per l'età (a meno che non sia dovuta a malattia)

    ** Bilirubina ≤ 2,0 mg/dl ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert; possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤ 3,0 x ULN e la bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN

  • Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1 e ossigenazione del polso SpO2 > 91% in aria ambiente
  • Emodinamicamente stabile e LVEF ≥ 45% confermata da ecocardiogramma o MUGA

• Altri criteri di inclusione

  • Aspettativa di vita ≥12 settimane
  • Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi con partner in età fertile devono accettare di utilizzare un adeguato controllo delle nascite per la durata del trattamento.
  • Consenso volontario scritto (adulti) o consenso dei genitori/tutori (minori o adulti con capacità ridotta) prima dell'esecuzione di qualsiasi test o procedura relativa alla ricerca.

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento - Le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 14 giorni prima della registrazione per escludere la gravidanza.
• Pazienti con linfoma/leucemia di Burkitt (es. pazienti con LLA a cellule B mature, leucemia con LLA a cellule B [sIg positive e positività limitata kappa o lambda], con morfologia FAB L3 e/o una traslocazione di MYC)
• SNC 2A
• CAR-T non è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale.
• Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica estesa di grado da 2 a 4. Tutti i farmaci per la GVHD devono essere interrotti 2 settimane prima dell'aferesi.
• Epatite attiva non controllata B o epatite C
• Infezione attiva da HIV
• Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata potenzialmente letale (ad es. emocoltura positiva ≤ 72 ore prima dell'infusione)
• Angina instabile e/o infarto del miocardio entro 1 mese prima dell'infusione CAR-T
• Medicinale sperimentale negli ultimi 7 giorni prima dell'aferesi o dell'infusione CAR-T
• Intolleranza agli eccipienti del prodotto cellulare CAR-T
• Qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥ 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Il paziente ha assunto uno dei farmaci concomitanti proibiti entro il periodo di tempo indicato nella sezione 6.1

ARM B: Yescarta per linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Età e stato di malattia

  • Pazienti adulti (età ≥ 18 anni) I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni

  • Una delle seguenti istologie ed espressione di CD19 da parte delle cellule tumorali:

    ** linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non altrimenti specificato, o

    ** linfoma primario del mediastino a grandi cellule B, o

    ** linfoma a cellule B di alto grado, o

    ** DLBCL derivante da linfoma follicolare

  • Stato della malattia:

    ** Malattia refrattaria alla chemioterapia dopo ≥2 linee di chemioterapia, o

    ** Recidiva senza remissione dopo ≥1 linee di chemioterapia di salvataggio, o

    ** Recidiva dopo HCT autologo (e fallimento di almeno 2 precedenti linee di terapia inclusa la chemioterapia ad alte dosi). Se la terapia di salvataggio viene somministrata dopo l'autoHCT, il soggetto non deve avere risposta o recidiva dopo l'ultima linea di terapia

  • Malattia misurabile al momento dell'aferesi: lesioni linfonodali o lesioni extranodali
  • Performance status ECOG 0-2
  • ALC >/=100/uL allo screening (prima dell'aferesi)

  • Funzione renale definita come:

    ** Una creatinina sierica di ≤1,5 ​​x ULN OR

    ** eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2

  • Funzione epatica definita come:

    • ALT ≤ 5 volte l'ULN per l'età (a meno che non sia dovuta a malattia)
    • Bilirubina ≤ 2,0 mg/dl ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert; possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤ 3,0 x ULN e la bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN
  • Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1 e ossigenazione del polso SpO2 > 91% in aria ambiente
  • Emodinamicamente stabile e LVEF ≥ 45% confermata da ecocardiogramma o MUGA

  • Adeguata riserva di midollo osseo (a meno che il midollo non sia infiltrato dalla malattia) definita come:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm3 (solo per NHL)
    • Piastrine ≥ 50.000/mm3 (può essere fornito supporto trasfusionale)
    • Emoglobina >8,0 mg/dl (può essere fornito supporto trasfusionale)
  • Aspettativa di vita ≥12 settimane
  • Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi con partner in età fertile devono accettare di utilizzare un adeguato controllo delle nascite per la durata del trattamento.
  • Consenso volontario scritto (adulti) o consenso dei genitori/tutori (minori o adulti con capacità ridotta) prima dell'esecuzione di qualsiasi test o procedura relativa alla ricerca.

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento - Le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 14 giorni prima della registrazione per escludere la gravidanza.
• Coinvolgimento attivo del SNC per tumore maligno (nessuna evidenza di malattia nel liquido cerebrospinale mediante citometria a flusso) CAR-T non è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale.
• Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica estesa di grado da 2 a 4. Tutti i farmaci per la GVHD devono essere interrotti 2 settimane prima dell'aferesi.
• Epatite attiva non controllata B o epatite C
• Infezione attiva da HIV (l'HIV controllato è consentito)
• Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata potenzialmente letale (ad es. emocoltura positiva ≤ 72 ore prima dell'infusione)
• Angina instabile e/o infarto del miocardio entro 1 mese prima dell'infusione CAR-T
• Medicinale sperimentale negli ultimi 7 giorni prima dell'aferesi o dell'infusione CAR-T
• Intolleranza agli eccipienti del prodotto cellulare CAR-T
• Qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥ 2 settimane prima dell'aferesi.
• Il paziente ha assunto uno dei farmaci concomitanti proibiti entro il periodo di tempo.

BRACCIO C: Kymriah per linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Età e stato di malattia

  • Pazienti adulti (età ≥ 18 anni)

  • con linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario (r/r), incluso

    • linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non altrimenti specificato,
    • linfoma a cellule B di alto grado
    • e DLBCL derivanti dal linfoma follicolare.

  • Stato della malattia:

    • dopo due o più linee di terapia sistemica o
    • recidiva dopo HCT autologo

• Lo stato della prestazione

  • Performance status ECOG 0-2
  • ALC >/=100/uL allo screening (prima dell'aferesi)

• Funzione dell'organo

  • Funzione renale definita come:

    • Una creatinina sierica di ≤1,5 ​​x ULN OR
    • eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m^2

  • Funzione epatica definita come:

    • ALT ≤ 5 volte l'ULN per l'età (a meno che non sia dovuta a malattia)
    • Bilirubina ≤ 2,0 mg/dl ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert; possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤ 3,0 x ULN e la bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN
  • Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1 e ossigenazione del polso SpO2 > 91% in aria ambiente
  • Emodinamicamente stabile e LVEF ≥ 45% confermata da ecocardiogramma o MUGA

  • Adeguata riserva di midollo osseo (a meno che il midollo non sia infiltrato dalla malattia) definita come:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm3 (solo per NHL)
    • Piastrine ≥ 50.000/mm3 (può essere fornito supporto trasfusionale)
    • Emoglobina >8,0 mg/dl (può essere fornito supporto trasfusionale)

• Altri criteri di inclusione

  • Aspettativa di vita ≥12 settimane
  • Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi con partner in età fertile devono accettare di utilizzare un adeguato controllo delle nascite per la durata del trattamento.
  • Consenso volontario scritto (adulti) o consenso dei genitori/tutori (minori o adulti con capacità ridotta) prima dell'esecuzione di qualsiasi test o procedura relativa alla ricerca.

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento - Le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 14 giorni prima della registrazione per escludere la gravidanza.
• Coinvolgimento attivo del SNC per tumore maligno (nessuna evidenza di malattia nel liquido cerebrospinale mediante citometria a flusso) CAR-T non è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale.
• Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica estesa di grado da 2 a 4. Tutti i farmaci per la GVHD devono essere interrotti 2 settimane prima dell'aferesi.
• Epatite attiva non controllata B o epatite C
• Infezione da HIV attiva o inattiva
• Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata potenzialmente letale (ad es. emocoltura positiva ≤ 72 ore prima dell'infusione)
• Angina instabile e/o infarto del miocardio entro 1 mese prima dell'infusione CAR-T
• Medicinale sperimentale negli ultimi 7 giorni prima dell'aferesi o dell'infusione CAR-T
• Intolleranza agli eccipienti del prodotto cellulare CAR-T
• Qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥ 2 settimane prima dell'aferesi.
• Il paziente ha assunto uno dei farmaci concomitanti proibiti entro il periodo di tempo

ARM D: Tecartus (Brexucabtagene Autoleucel) per linfoma mantellare recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Età e stato di malattia

  * con linfoma a cellule del mantello recidivato o refrattario (r/r), incluso

  • precedente terapia contenente antraciclina o Bendamustina
  • precedente Rituximab o altro anticorpo diretto contro il CD20 (o incapacità di trattare con CD20 MoAb)
  • non un candidato o recidiva dopo HCT autologo
  • malattia attiva al momento dell'arruolamento

• Lo stato della prestazione

  *Stato delle prestazioni ECOG 0-1

• Funzione dell'organo

  • Funzione renale definita come:

    • Una creatinina sierica di ≤1,5 ​​x ULN OR
    • eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2

  • Funzione epatica definita come:

    • ALT ≤ 5 volte l'ULN per l'età (a meno che non sia dovuta a malattia)
    • Bilirubina ≤ 2,0 mg/dl ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert; possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤ 3,0 x ULN e la bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN
• Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1 e ossigenazione del polso SpO2 > 91% in aria ambiente
• Emodinamicamente stabile e LVEF ≥ 45% confermata da ecocardiogramma o MUGA
• Adeguata riserva di midollo osseo (a meno che il midollo non sia infiltrato dalla malattia) definita come:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm^3 (solo per NHL)
• Piastrine ≥ 50.000/mm^3 (può essere fornito supporto trasfusionale)
• Emoglobina >8,0 mg/dl (può essere fornito supporto trasfusionale)

Altri criteri di inclusione:

• Aspettativa di vita ≥12 settimane
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi con partner in età fertile devono accettare di utilizzare un adeguato controllo delle nascite per la durata del trattamento. Vedere la sezione 4.5 per le definizioni di potenziale fertile e la sezione 4.6 per le definizioni di adeguato controllo delle nascite.
• Consenso volontario scritto (adulti) o consenso dei genitori/tutori (minori o adulti con capacità ridotta) prima dell'esecuzione di qualsiasi test o procedura relativa alla ricerca.

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento - Le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 14 giorni prima della registrazione per escludere la gravidanza.
• Coinvolgimento attivo del SNC per tumore maligno (nessuna evidenza di malattia nel liquido cerebrospinale mediante citometria a flusso) CAR-T non è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale.
• Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica estesa di grado da 2 a 4. Tutti i farmaci per la GVHD devono essere interrotti 2 settimane prima dell'aferesi.
• Epatite attiva non controllata B o epatite C
• Infezione attiva da HIV
• Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata potenzialmente letale (ad es. emocoltura positiva ≤ 72 ore prima dell'infusione)
• Angina instabile e/o infarto del miocardio entro 1 mese prima dell'infusione CAR-T
• Medicinale sperimentale negli ultimi 7 giorni prima dell'aferesi o dell'infusione CAR-T
• Intolleranza agli eccipienti del prodotto cellulare CAR-T
• Qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥ 2 settimane prima dell'aferesi (gli steroidi devono essere interrotti >72 ore prima dell'aferesi).
• Il paziente ha assunto uno dei farmaci concomitanti proibiti entro il periodo di tempo