Ниволумаб, ипилимумаб и бикалутамид у пациентов с отрицательным эпидермальным фактором роста (HER) 2 у пациентов с раком молочной железы

Критерии включения:

• статус производительности ECOG 0-1;
• Метастатический или местно-распространенный неоперабельный HER2-отрицательный рак молочной железы (по критериям NCCN);
• Тройной негативный рак молочной железы требует подтверждения положительности андрогенных рецепторов (AR) при скрининге (см. руководство по лабораторным исследованиям). Местное тестирование разрешено для соответствия требованиям, если оно будет рассмотрено назначенным патологоанатомом-исследователем;
• RECIST1.1 измеримое заболевание;
• Участники должны быть готовы (если это клинически возможно) предоставить свежую биопсию опухоли (или архив ткани). Для архивных тканей приемлем блок ткани из самой последней биопсии, если с момента биопсии не проводилось противоопухолевой терапии.
• Предыдущая системная химиотерапия: не более одной линии предшествующей химиотерапии в неизлечимых условиях; субъекты с метастатическим прогрессированием в течение 1 года после завершения лечебной химиотерапии имеют право на участие, если они не получали никаких дополнительных линий системной терапии в нелечебных условиях.
• Участники должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за пациентом.
• Участники должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы, биопсию опухоли и другие требования исследования.
• Адекватные гематологические показатели и функция печени (с использованием CTCAE v4). (Все исходные лабораторные требования будут оценены и должны быть получены в течение 14 дней до зачисления): WBC≥2000/мкл; Нейтрофилы≥1500/мкл; Тромбоциты ≥100 × 103/мкл; Гемоглобин ≥9,0 г/дл; АСТ≤3 × ВГН; АЛТ ≤3 × ВГН; Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть <3,0 мг/дл). Субъекты с повышенными значениями LFT, связанными с сопутствующим раком печени, могут рассматриваться для включения в исследование (после обсуждения с ведущим ИП), если АЛТ/АСТ составляет ≤5 x ULN, а общий билирубин ≤3 x ULN.
• Женщина и возраст ≥18 лет. (Мужчины исключены из-за потенциального искажающего влияния пола на корреляционный анализ)
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала исследуемого лечения.
• Женщины не должны кормить грудью
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) регулирования рождаемости на протяжении всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) в течение 5 месяцев после завершения лечения.

Критерий исключения:

• Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Участники с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они прошли лечение и нет магнитно-резонансной томографии (МРТ, за исключением случаев, когда противопоказано, в которых приемлемо КТ) доказательств прогрессирования в течение как минимум 2 недель после завершения лечения и в течение 28 дней до первой дозы введения исследуемого препарата. Случаи должны обсуждаться с ведущим ИП, доктором Пейджем. Поражения головного мозга не считаются измеримым заболеванием.
• Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи или карцинома in situ шейки матки. Субъекты с предшествующим анамнезом неродственного рака молочной железы, не требующие активной терапии, могут быть рассмотрены для включения, но требуют обсуждения и одобрения PI;
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность участника получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
• Участники должны были оправиться от последствий серьезной операции, требующей общей анестезии, или серьезной травмы не менее чем за 14 дней до зачисления.
• Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются участники с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Неконтролируемая надпочечниковая недостаточность.
• Функциональная классификация сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA): класс III или класс IV
• Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции и утомляемости, должны были снизиться до степени 1 (NCI CTCAE, версия 4) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата. Участникам с токсичностью, связанной с предшествующей противораковой терапией, которая, как ожидается, не исчезнет и не приведет к длительным последствиям, таким как периферическая невропатия 2 степени или ниже, разрешено регистрироваться.
• Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, нестабильную стенокардию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают получение информированного согласия или соблюдение требований исследования.
• Участники, у которых в анамнезе были острый дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, обструкция желудочно-кишечного тракта и абдоминальный карциноматоз, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника.
• Участники с интерстициальным заболеванием легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с наркотиками.
• Известный активный гепатит B (например, HBsAg реактивный) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС);
• Аллергия или повышенная чувствительность к исследуемым компонентам препарата в анамнезе.
• Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 в условиях метастазирования или любым другим антителом или лекарственным средством, специфически нацеленным на Т-клеточную кооперацию. -стимуляционные или контрольные пути. Предыдущее лечение анти-PD-1/L1 в лечебных условиях разрешено, если субъекты не получали такую ​​терапию в течение одного года после скрининга.
• Предварительное лечение бикалутамидом, энзалутамидом или любым другим блокатором андрогенных рецепторов.
• Использование исследуемого агента в течение 4 недель после визита в 1-й день