Nivolumab, Ipilimumab e Bicalutamide in pazienti con carcinoma mammario negativo al fattore di crescita epidermico umano (HER) 2

Criterio di inclusione:

• Performance status ECOG di 0-1;
• Carcinoma mammario HER2-negativo non resecabile metastatico o localmente avanzato (secondo criteri NCCN);
• I tumori del carcinoma mammario triplo negativo richiederanno la conferma della positività del recettore degli androgeni (AR) allo screening (fare riferimento al manuale di laboratorio per le linee guida). Test locali consentiti per l'ammissibilità se esaminati da un patologo dello studio designato;
• RECIST1.1 malattia misurabile;
• I partecipanti devono essere disposti (se clinicamente fattibile) a fornire una nuova biopsia tumorale (o tessuto archiviato). Per il tessuto archiviato, è accettabile un blocco di tessuto dalla biopsia più recente se non sono state somministrate terapie antineoplastiche intermedie dal momento della biopsia.
• Precedente chemioterapia sistemica: non superiore a una linea di precedente chemioterapia in ambito non curativo; i soggetti con progressione metastatica entro 1 anno dal completamento della chemioterapia con intento curativo sono ammissibili se non hanno ricevuto linee aggiuntive di terapia sistemica nell'impostazione non curativa.
• I partecipanti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del paziente.
• I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le biopsie tumorali e altri requisiti dello studio
• Adeguata funzionalità ematologica ed epatica (utilizzando CTCAE v4). (Tutti i requisiti di laboratorio di base saranno valutati e devono essere ottenuti entro 14 giorni prima dell'arruolamento): WBC≥2000/μL; Neutrofili≥1500/μL; Piastrine≥100 × 103/μL; Emoglobina ≥9,0 g/dL; AST≤3 × ULN; ALT ≤3 × ULN; Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (tranne nei partecipanti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale <3,0 mg/dL). I soggetti con aumenti di LFT correlati al sottostante coinvolgimento del cancro epatico possono essere presi in considerazione per l'arruolamento (dopo discussione con il piombo PI) se ALT/AST è ≤5 x ULN e la bilirubina totale ≤3 × ULN.
• Femmina ed età ≥18 anni. (Gli uomini sono esclusi a causa dei potenziali effetti confondenti del sesso sulle analisi correlative)
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Le donne non devono allattare
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di regolazione delle nascite per la durata del trattamento con i trattamenti in studio per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento.

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I partecipanti con metastasi cerebrali sono idonei se questi sono stati trattati e non vi è alcuna evidenza di risonanza magnetica (MRI tranne dove controindicato in cui la scansione TC è accettabile) per almeno 2 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose della somministrazione del farmaco in studio. I casi devono essere discussi con il PI principale, il dottor Page. Le lesioni cerebrali non sono considerate malattie misurabili.
• Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose o il carcinoma in situ della cervice. I soggetti con precedente storia di carcinoma mammario non correlato che non richiedono una terapia attiva possono essere presi in considerazione per l'arruolamento, ma richiedono discussione e approvazione del PI;
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del partecipante di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• I partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico maggiore che richiede anestesia generale o lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima dell'arruolamento.
• - Partecipanti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi i partecipanti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno.
• - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Insufficienza surrenalica incontrollata.
• Classificazione funzionale dello scompenso cardiaco della New York Heart Association (NYHA): Classe III o Classe IV
• Tutte le tossicità attribuite a precedenti terapie antitumorali diverse dall'alopecia e dall'affaticamento devono essersi risolte al Grado 1 (NCI CTCAE versione 4) o al basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I partecipanti con tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale che non si prevede si risolvano e provochino sequele di lunga durata, come la neuropatia periferica di grado 2 o inferiore, possono iscriversi
• Storia nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, angina pectoris instabile o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'ottenimento del consenso informato o la conformità ai requisiti dello studio.
• - Partecipanti che hanno avuto una storia di diverticolite acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale.
• - Partecipanti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es. HBsAg reattivo) o epatite C (ad es. viene rilevato l'RNA dell'HCV);
• Storia di allergia o ipersensibilità allo studio dei componenti del farmaco
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 nel contesto metastatico o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-cellula T -stimolazione o percorsi checkpoint. Il precedente trattamento con anti-PD-1/L1 in ambito curativo è consentito se i soggetti non hanno ricevuto tale terapia entro un anno dallo screening.
• Precedente trattamento con bicalutamide, enzalutamide o qualsiasi altro bloccante del recettore degli androgeni.
• Uso di un agente sperimentale entro 4 settimane dalla visita del primo giorno