Nivolumab, Ipilimumab et Bicalutamide chez les patientes atteintes d'un cancer du sein négatif pour le facteur de croissance épidermique humain (HER) 2

Critère d'intégration:

• Statut de performance ECOG de 0-1 ;
• Cancer du sein HER2 négatif métastatique ou localement avancé non résécable (selon les critères du NCCN );
• Les tumeurs du cancer du sein triple négatif nécessiteront la confirmation de la positivité des récepteurs aux androgènes (AR) lors du dépistage (se référer au manuel de laboratoire pour les directives). Les tests locaux sont autorisés pour l'éligibilité s'ils sont examinés par un pathologiste désigné pour l'étude ;
• RECIST1.1 maladie mesurable ;
• Les participants doivent être disposés (si cela est cliniquement faisable) à fournir une biopsie tumorale fraîche (ou un tissu archivé). Pour les tissus archivés, un bloc de tissu de la biopsie la plus récente est acceptable si aucun traitement antinéoplasique intermédiaire n'a été administré depuis le moment de la biopsie.
• Chimiothérapie systémique antérieure : pas plus d'une ligne de chimiothérapie antérieure dans un contexte non curatif ; les sujets présentant une progression métastatique dans l'année suivant la fin de la chimiothérapie à visée curative sont éligibles s'ils n'ont reçu aucune ligne supplémentaire de traitement systémique dans le cadre non curatif.
• Les participants doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux au patient.
• Les participants doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l'étude
• Fonction hématologique et hépatique adéquate (en utilisant CTCAE v4). (Toutes les exigences de laboratoire de base seront évaluées et doivent être obtenues dans les 14 jours précédant l'inscription) : WBC≥2000/μL ; Neutrophiles≥1500/μL ; Plaquettes≥100 × 103/μL ; Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; AST≤3 × LSN ; ALT ≤ 3 × LSN ; Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (sauf chez les participants atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL). Les sujets présentant des élévations des LFT liées à l'implication d'un cancer hépatique sous-jacent peuvent être considérés pour l'inscription (après discussion avec le PI principal) si ALT/AST est ≤ 5 x LSN et la bilirubine totale ≤ 3 × LSN.
• Femme et âge ≥18 ans. (Les hommes sont exclus en raison des effets de confusion potentiels du sexe sur les analyses corrélatives)
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du traitement à l'étude.
• Les femmes ne doivent pas allaiter
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de suivre les instructions relatives à la ou aux méthodes de régulation des naissances pendant la durée du traitement avec le ou les traitements à l'étude pour un total de 5 mois après la fin du traitement.

Critère d'exclusion:

• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les participants présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils ont été traités et s'il n'y a pas d'imagerie par résonance magnétique (IRM sauf contre-indication dans laquelle la tomodensitométrie est acceptable) preuve de progression pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours avant la première dose de l'administration du médicament à l'étude. Les cas doivent être discutés avec l'IP principal, le Dr Page. Les lésions cérébrales ne sont pas considérées comme des maladies mesurables.
• Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou le carcinome in situ du col de l'utérus. Les sujets ayant des antécédents de cancer du sein non apparenté ne nécessitant pas de traitement actif peuvent être considérés pour l'inscription, mais nécessitent une discussion avec et l'approbation du PI ;
• Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du participant à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
• Les participants doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure nécessitant une anesthésie générale ou une blessure traumatique importante au moins 14 jours avant l'inscription.
• Participants atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les participants atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Participants présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Insuffisance surrénalienne non contrôlée.
• Classification fonctionnelle de l'insuffisance cardiaque de la New York Heart Association (NYHA) : Classe III ou Classe IV
• Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autre que l'alopécie et la fatigue doivent avoir été résolues au grade 1 (NCI CTCAE version 4) ou au niveau de référence avant l'administration du médicament à l'étude. Les participants présentant des toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur qui ne devraient pas se résoudre et entraîner des séquelles durables, telles qu'une neuropathie périphérique de grade 2 ou moins, sont autorisés à s'inscrire
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une angine de poitrine instable ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient l'obtention d'un consentement éclairé ou le respect des exigences de l'étude.
• Participants ayant des antécédents de diverticulite aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale et de carcinomatose abdominale, qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale.
• Participants atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
• A une hépatite B active connue (par ex. HBsAg réactif) ou Hépatite C (par ex. l'ARN du VHC est détecté);
• Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux composants du médicament à l'étude
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 dans le cadre métastatique, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la cellule T co -voies de stimulation ou de point de contrôle. Un traitement antérieur par anti-PD-1/L1 dans le cadre curatif est autorisé si les sujets n'ont pas reçu un tel traitement dans l'année suivant le dépistage.
• Traitement antérieur par le bicalutamide, l'enzalutamide ou tout autre bloqueur des récepteurs aux androgènes.
• Utilisation d'un agent expérimental dans les 4 semaines suivant la visite du jour 1