Долгосрочное исследование безопасности и эффективности, оценивающее влияние A4250 на детей с ПСВХ

Критерии включения Когорта 1:

1. Завершение 24-недельного периода лечения в исследовании A4250-005 или исключение из исследования A4250-005 из-за суждения пациента/опекуна о непереносимых симптомах после завершения не менее 12 недель лечения
2. Подписанное информированное согласие и согласие в случае необходимости
3. Ожидается, что пациенты будут иметь постоянного опекуна на протяжении всего исследования.
4. Опекуны (и соответствующие возрасту пациенты) должны хотеть и иметь возможность использовать устройство eDiary в соответствии с требованиями исследования.

Критерии включения Когорта 2:

1. Пациент мужского или женского пола любого возраста с клиническим диагнозом ПСВХ, включая эпизодические формы (т.е. BRIC), с массой тела ≥5 кг на визите S-1.
2. Пациент должен иметь клиническое генетическое подтверждение ПСВХ.
3. Пациенты с ПСВХ, за исключением BRIC, должны иметь повышенную концентрацию желчных кислот в сыворотке, конкретно измеренную на уровне ≥100 мкмоль/л, взятую как среднее значение 2 образцов с интервалом не менее 7 дней (визиты S-1 и S-2) до исследования. Визит для скрининга/включения (визит 1).
4. Пациенты с ПСВХ, за исключением BRIC, должны иметь в анамнезе значительный зуд и расчесы, о которых сообщил опекун, или зуд, о котором сообщил пациент (для пациентов старше 18 лет, у которых не наблюдалось расчесов, о которых сообщил опекун) в электронном дневнике в среднем ≥2 (от 0 до 4). шкале) за 2 недели до посещения для скрининга/включения (посещение 1).
5. Пациенты с эпизодическими формами ПСВХ (например, BRIC) должны иметь возникающее обострение, характеризующееся клинически значимым зудом и повышенным уровнем желчных кислот в сыворотке/холестазом по оценке исследователя.
6. Пациент и/или законный опекун должны подписать информированное согласие (и согласие) по мере необходимости. Пациенты, которым исполняется 18 лет (или возраст, установленный законом в зависимости от страны) во время исследования, должны будут дать повторное согласие, чтобы остаться в исследовании.
7. Ожидается, что пациенты соответствующего возраста будут иметь постоянного опекуна на протяжении всего исследования.
8. Лица, осуществляющие уход, и пациенты соответствующего возраста (≥8 лет) должны хотеть и иметь возможность использовать устройство eDiary в соответствии с требованиями исследования.

Критерии исключения Когорта 1:

1. Декомпенсированное заболевание печени: коагулопатия, анамнез или наличие клинически значимого асцита, варикозное кровотечение и/или энцефалопатия
2. Сексуально активные мужчины и женщины, которые не используют надежный метод контрацепции с частотой неудач ≤1% (например, гормональную контрацепцию, внутриматочную спираль или полное воздержание) на протяжении всего исследования и 90 дней после него.
3. Пациенты, не соблюдающие режим лечения в исследовании A4250-005
4. Любые другие состояния или аномалии, которые, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или помешать пациенту участвовать в исследовании или завершить его.

Критерии исключения Когорта 2:

1. Известные патологические вариации гена ABCB11, которые, как было показано, приводят к полному отсутствию белка BSEP.

2. Пациент с историей болезни или текущим наличием других типов заболеваний печени, включая, помимо прочего, следующее:

   1. Билиарная атрезия любой формы
   2. Подозреваемый или подтвержденный рак печени или метастазы в печень при визуализирующих исследованиях
   3. Гистопатология биопсии печени указывает на альтернативную этиологию холестаза, не связанную с ПСВХ. Примечание. Допускаются пациенты с клинически значимой портальной гипертензией.
3. Пациент с историей болезни или текущим наличием любого другого заболевания или состояния, о котором известно, что оно препятствует всасыванию, распределению, метаболизму (в частности, метаболизму желчных кислот) или выведению лекарств в кишечнике, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника.
4. Пациент с историей болезни в анамнезе или продолжающейся хронической (т. е. > 3 месяцев) диареей, требующей внутривенного введения жидкости или диетического вмешательства для лечения диареи и/или ее последствий.
5. У пациента есть подтвержденный предыдущий диагноз инфекции вирусом иммунодефицита человека или другой существующей и активной, клинически значимой, острой или хронической инфекции, или в анамнезе любой серьезный эпизод инфекции, требующий госпитализации или парентерального противоинфекционного лечения в течение 4 недель. начала лечения (1-й день исследования) или завершения перорального противоинфекционного лечения в течение 2 недель до начала периода скрининга.
6. Любой пациент с подозреваемым или подтвержденным раком, за исключением базально-клеточного рака и рака, не связанного с печенью, лечился не менее чем за 5 лет до скрининга без признаков рецидива.
7. Пациенту была проведена трансплантация печени, или трансплантация печени планируется в течение 6 месяцев после визита для скрининга/включения.
8. Декомпенсированное заболевание печени, коагулопатия, наличие в анамнезе или наличие клинически значимого асцита, варикозного кровотечения и/или энцефалопатии
9. МНО > 1,4 (пациента можно лечить витамином К внутривенно, и если МНО ≤ 1,4 при повторной выборке, пациент может быть включен).
10. АЛТ в сыворотке >10 × верхний предел нормы (ВГН) при скрининге.
11. АЛТ в сыворотке >15 × ВГН в любой момент времени в течение последних 6 месяцев, если не была подтверждена альтернативная этиология повышения.
12. Общий билирубин > 10 × ВГН при скрининге.

13. Пациент страдает от неконтролируемого стойкого зуда, отличного от ПСВХ.

    Примеры включают, но не ограничиваются ими, рефрактерный атопический дерматит или другие первичные зудящие кожные заболевания.

14. Любой пациент, который беременен или кормит грудью, или который планирует забеременеть в течение 72 недель после визита для скрининга/включения.
15. Сексуально активные мужчины и женщины, которые не используют надежный метод контрацепции с частотой неудач ≤1% (например, гормональную контрацепцию, внутриматочную спираль или полное воздержание) на протяжении всего исследования и 90 дней после него (с момента подписания информированного согласия до 90 дней). после последней дозы исследуемого препарата).
16. Пациенты с прошлой медицинской историей злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами будут исключены. Пациент должен согласиться воздерживаться от употребления запрещенных наркотиков и алкоголя во время исследования.
17. Введение смол, связывающих желчные кислоты или липиды, и препаратов, замедляющих моторику ЖКТ.
18. Пациент подвергся исследовательскому воздействию лекарственного средства, биологического агента или медицинского устройства в течение 30 дней до скрининга или 5 периодов полураспада исследуемого агента, в зависимости от того, что дольше.
19. Любые другие состояния или аномалии, которые, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или помешать пациенту участвовать в исследовании или завершить его.