Długoterminowe badanie bezpieczeństwa i skuteczności oceniające wpływ A4250 na dzieci z PFIC

Kryteria włączenia Kohorta 1:

1. Zakończenie 24-tygodniowego okresu leczenia w badaniu A4250-005 lub wycofanie z badania A4250-005 z powodu oceny przez pacjenta/opiekuna objawów nie do zniesienia po ukończeniu co najmniej 12 tygodni leczenia
2. Podpisana świadoma zgoda i zgoda w stosownych przypadkach
3. Pacjenci oczekiwali stałego opiekuna przez cały czas trwania badania
4. Opiekunowie (i pacjenci odpowiedni do wieku) muszą chcieć i umieć korzystać z urządzenia eDziennik zgodnie z wymaganiami badania

Kryteria włączenia Kohorta 2:

1. Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w każdym wieku, z klinicznym rozpoznaniem PFIC, w tym postaci epizodycznych (tj. BRIC), o masie ciała ≥5 kg na wizycie S-1.
2. Pacjent musi mieć kliniczne potwierdzenie genetyczne PFIC
3. Pacjenci z PFIC, z wyłączeniem BRIC, muszą mieć podwyższone stężenie kwasów żółciowych w surowicy, zmierzone konkretnie jako ≥100 μmol/l, pobrane jako średnia z 2 próbek w odstępie co najmniej 7 dni (wizyty S-1 i S-2) przed Wizyta przesiewowa/włączająca (wizyta 1).
4. Pacjenci z PFIC, z wyłączeniem BRIC, muszą wykazywać w wywiadzie znaczny świąd i zgłaszane przez opiekuna obserwowane drapanie lub zgłaszane przez pacjenta swędzenie (w przypadku pacjentów w wieku >18 lat, u których opiekun nie zgłaszał drapania) w eDzienniczku średnio ≥2 (w zakresie od 0 do 4 skali) w ciągu 2 tygodni przed wizytą przesiewową/włączającą (wizyta 1).
5. U pacjentów z epizodyczną postacią PFIC (tj. BRIC) musi wystąpić zaostrzenie charakteryzujące się klinicznie istotnym świądem i podwyższonym poziomem kwasów żółciowych/cholestazą w surowicy, zgodnie z oceną badacza.
6. Pacjent i/lub opiekun prawny musi odpowiednio podpisać świadomą zgodę (i zgodę). Pacjenci, którzy ukończą 18 lat (lub pełnoletność w danym kraju) w trakcie badania, będą musieli ponownie wyrazić zgodę, aby móc kontynuować udział w badaniu.
7. Oczekuje się, że pacjenci odpowiedni do wieku będą mieli stałego opiekuna przez cały czas trwania badania
8. Opiekunowie i pacjenci w odpowiednim wieku (≥8 lat) muszą chcieć i umieć korzystać z urządzenia eDziennik zgodnie z wymaganiami badania

Kryteria wykluczenia Kohorta 1:

1. Niewyrównana choroba wątroby: koagulopatia, historia lub obecność klinicznie istotnego wodobrzusza, krwotok z żylaków i/lub encefalopatia
2. Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety, którzy nie stosują niezawodnej metody antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi ≤1% (takich jak antykoncepcja hormonalna, wkładka wewnątrzmaciczna lub całkowita abstynencja) przez cały czas trwania badania i 90 dni po jego zakończeniu
3. Pacjenci nie przestrzegający zaleceń dotyczących leczenia w badaniu A4250-005
4. Wszelkie inne stany lub nieprawidłowości, które w opinii badacza lub monitora medycznego mogą zagrażać bezpieczeństwu pacjenta lub przeszkadzać pacjentowi w uczestnictwie lub ukończeniu badania

Kryteria wykluczenia Kohorta 2:

1. Znane patologiczne zmiany genu ABCB11, które, jak wykazano, powodują całkowity brak białka BSEP

2. Pacjent, u którego w przeszłości występowały lub występowały obecnie inne rodzaje chorób wątroby, w tym między innymi:

   1. Atrezja dróg żółciowych dowolnego rodzaju
   2. Podejrzenie lub potwierdzony rak wątroby lub przerzuty do wątroby w badaniach obrazowych
   3. Histopatologia z biopsji wątroby sugeruje alternatywną etiologię cholestazy niezwiązaną z PFIC. Uwaga: Dopuszcza się pacjentów z klinicznie istotnym nadciśnieniem wrotnym.
3. Pacjent z wywiadem lekarskim lub współistniejącą inną chorobą lub stanem, o którym wiadomo, że zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm (zwłaszcza metabolizm kwasów żółciowych) lub wydalanie leków w jelicie, w tym między innymi nieswoiste zapalenie jelit.
4. Pacjent z wywiadem lekarskim lub trwającą przewlekłą (tj. >3 miesięcy) biegunką, wymagający dożylnego podania płynów lub interwencji żywieniowej w celu leczenia biegunki i/lub jej następstw.
5. Pacjent ma potwierdzone w przeszłości zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności lub inną obecną i aktywną, klinicznie istotną, ostrą lub przewlekłą infekcję lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający hospitalizacji lub leczenia pozajelitowego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 4 tygodni rozpoczęcia leczenia (dzień badania 1) lub zakończenia doustnego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem okresu przesiewowego.
6. Każdy pacjent z podejrzeniem lub potwierdzonym nowotworem, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i raków innych niż wątroba, leczony co najmniej 5 lat przed badaniem przesiewowym bez oznak nawrotu.
7. Pacjent miał przeszczep wątroby lub planowany jest przeszczep wątroby w ciągu 6 miesięcy od wizyty przesiewowej/włączeniowej.
8. Niewyrównana choroba wątroby, koagulopatia, klinicznie istotne wodobrzusze w wywiadzie lub obecność, krwotok z żylaków i/lub encefalopatia
9. INR >1,4 (pacjent może być leczony dożylnie witaminą K, a jeśli INR wynosi ≤1,4 przy ponownym pobraniu próbki, pacjent może zostać włączony).
10. AlAT w surowicy >10 × górna granica normy (GGN) podczas badania przesiewowego.
11. AlAT w surowicy >15 × ULN w jakimkolwiek punkcie czasowym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, chyba że potwierdzono inną etiologię podwyższenia.
12. Bilirubina całkowita >10 × ULN podczas badania przesiewowego.

13. Pacjent cierpi na niekontrolowany, uporczywy stan świądu inny niż PFIC.

    Przykłady obejmują, ale nie wyłącznie, oporne na leczenie atopowe zapalenie skóry lub inne pierwotne swędzące choroby skóry.

14. Każda pacjentka, która jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w ciągu 72 tygodni od wizyty przesiewowej/włączeniowej.
15. Mężczyźni i kobiety aktywni seksualnie, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi ≤1% (np. po ostatniej dawce badanego leku).
16. Pacjent z historią medyczną nadużywania alkoholu lub substancji zostanie wykluczony. Pacjent musi wyrazić zgodę na powstrzymanie się od używania nielegalnych narkotyków i alkoholu podczas badania.
17. Podawanie żywic wiążących kwasy żółciowe lub lipidy oraz leków spowalniających motorykę przewodu pokarmowego.
18. Pacjent miał badaną ekspozycję na lek, środek biologiczny lub wyrób medyczny w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
19. Wszelkie inne stany lub nieprawidłowości, które w opinii badacza lub monitora medycznego mogą zagrażać bezpieczeństwu pacjenta lub przeszkadzać pacjentowi w uczestnictwie lub ukończeniu badania.