Langtidsstudie om sikkerhet og effektivitet som evaluerer effekten av A4250 hos barn med PFIC

Inkluderingskriterier Kohort 1:

1. Fullføring av den 24-ukers behandlingsperioden for studie A4250-005 eller trukket tilbake fra studie A4250-005 på grunn av pasient/omsorgspersons vurdering av utålelige symptomer etter å ha fullført minst 12 ukers behandling
2. Signert informert samtykke og samtykke etter behov
3. Pasienter forventet å ha en konsekvent omsorgsperson under hele studien
4. Omsorgspersoner (og aldersbestemte pasienter) må være villige og i stand til å bruke en eDiary-enhet som kreves av studien

Inkluderingskriterier Kohort 2:

1. En mannlig eller kvinnelig pasient i alle aldre, med en klinisk diagnose av PFIC, inkludert episodiske former (dvs. BRIC), og med en kroppsvekt ≥5 kg ved besøk S-1.
2. Pasienten må ha klinisk genetisk bekreftelse på PFIC
3. Pasienter med PFIC, unntatt BRIC, må ha forhøyet gallesyrekonsentrasjon i serum, spesifikt målt til å være ≥100 μmol/L, tatt som gjennomsnittet av 2 prøver med minst 7 dagers mellomrom (besøk S-1 og S-2) før Screening/inkluderingsbesøk (besøk 1).
4. Pasienter med PFIC, unntatt BRIC, må ha en historie med betydelig kløe og en omsorgsrapportert observert kløe eller pasientrapportert kløe (for pasienter >18 uten omsorgsrapportert observert skraping) i eDiary-gjennomsnittet på ≥2 (på 0 til 4) skala) i de 2 ukene før screening/inkluderingsbesøket (besøk 1).
5. Pasienter med episodiske former for PFIC (dvs. BRIC) må ha en ny oppblussing karakterisert ved klinisk signifikant kløe og forhøyede gallesyrenivåer/kolestase i serum som bedømt av etterforskeren.
6. Pasient og/eller verge må signere informert samtykke (og samtykke) etter behov. Pasienter som fyller 18 år (eller lovlig alder per land) under studien vil bli pålagt å gi nytt samtykke for å forbli i studien.
7. Alderstilpassede pasienter forventes å ha en konsekvent omsorgsperson under hele studien
8. Omsorgspersoner og alderstilpassede pasienter (≥8 år) må være villige og i stand til å bruke en eDiary-enhet som kreves av studien

Ekskluderingskriterier Kohort 1:

1. Dekompensert leversykdom: koagulopati, historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikant ascites, varicealblødning og/eller encefalopati
2. Seksuelt aktive menn og kvinner som ikke bruker en pålitelig prevensjonsmetode med ≤1 % feilrate (som hormonell prevensjon, intrauterin enhet eller fullstendig avholdenhet) gjennom hele studiens varighet og 90 dager etterpå
3. Pasienter som ikke samsvarer med behandling i studie A4250-005
4. Eventuelle andre tilstander eller abnormiteter som, etter etterforskerens eller medisinsk monitors oppfatning, kan kompromittere sikkerheten til pasienten, eller forstyrre pasienten som deltar i eller fullfører studien

Ekskluderingskriterier Kohort 2:

1. Kjente patologiske variasjoner av ABCB11-genet som har vist seg å resultere i fullstendig fravær av BSEP-proteinet

2. Pasient med tidligere medisinsk historie eller pågående tilstedeværelse av andre typer leversykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende:

   1. Biliær atresi av noe slag
   2. Mistenkt eller påvist leverkreft eller metastasering til leveren på bildeundersøkelser
   3. Histopatologi på leverbiopsi tyder på alternativ ikke-PFIC-relatert etiologi av kolestase. Merk: Pasienter med klinisk signifikant portalhypertensjon er tillatt.
3. Pasient med en tidligere medisinsk historie eller pågående tilstedeværelse av annen sykdom eller tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme (spesifikt gallesyremetabolisme), eller utskillelse av legemidler i tarmen, inkludert, men ikke begrenset til, inflammatorisk tarmsykdom.
4. Pasient med tidligere sykehistorie eller pågående kronisk (dvs. >3 måneder) diaré som krever intravenøs væske eller ernæringsintervensjon for behandling av diaréen og/eller dens følgetilstander.
5. Pasienten har en bekreftet tidligere diagnose av infeksjon med humant immunsviktvirus eller annen nåværende og aktiv, klinisk signifikant, akutt eller kronisk infeksjon, eller tidligere medisinsk historie med en alvorlig infeksjonsepisode som krever sykehusinnleggelse eller behandling med parenteral anti-infeksjonsbehandling innen 4 uker behandlingsstart (studiedag 1) eller fullføring av oral anti-infeksjonsbehandling innen 2 uker før starten av screeningsperioden.
6. Alle pasienter med mistenkt eller bekreftet kreft, bortsett fra basalcellekarsinom, og ikke-leverkreft behandlet minst 5 år før screening uten bevis for tilbakefall.
7. Pasienten har hatt en levertransplantasjon, eller en levertransplantasjon er planlagt innen 6 måneder etter screening/inkluderingsbesøket.
8. Dekompensert leversykdom, koagulopati, historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikant ascites, varicealblødning og/eller encefalopati
9. INR >1,4 (pasienten kan behandles med vitamin K intravenøst, og hvis INR er ≤1,4 ved ny prøvetaking kan pasienten inkluderes).
10. Serum ALT >10 × øvre normalgrense (ULN) ved screening.
11. Serum ALT >15 × ULN på et hvilket som helst tidspunkt i løpet av de siste 6 månedene med mindre en alternativ etiologi ble bekreftet for forhøyelsen.
12. Totalt bilirubin >10 × ULN ved screening.

13. Pasienten lider av ukontrollert, gjenstridig kløetilstand annet enn PFIC.

    Eksempler inkluderer, men ikke begrenset til, refraktær atopisk dermatitt eller andre primære kløe hudsykdommer.

14. Enhver pasient som er gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid innen 72 uker etter screening/inkluderingsbesøket.
15. Seksuelt aktive menn og kvinner som ikke bruker en pålitelig prevensjonsmetode med ≤1 % feilrate (som hormonell prevensjon, intrauterin enhet eller fullstendig avholdenhet) gjennom hele studiens varighet og 90 dager deretter (fra signert informert samtykke til 90 dager) etter siste dose studiemedisin).
16. Pasienter med tidligere sykehistorie med alkohol- eller rusmisbruk vil bli ekskludert. Pasienten må godta å avstå fra ulovlig bruk av narkotika og alkohol under studien.
17. Administrering av gallesyre eller lipidbindende harpikser og medisiner som bremser GI-motiliteten.
18. Pasienten har vært eksponert for et legemiddel, biologisk middel eller medisinsk utstyr innen 30 dager før screening, eller 5 halveringstider av studiemiddelet, avhengig av hva som er lengst.
19. Eventuelle andre tilstander eller abnormiteter som etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning kan kompromittere sikkerheten til pasienten, eller forstyrre pasienten som deltar i eller fullfører studien.