Estudo de Segurança e Eficácia de Longo Prazo Avaliando o Efeito do A4250 em Crianças com PFIC

Critérios de inclusão Coorte 1:

1. Conclusão do período de tratamento de 24 semanas do estudo A4250-005 ou retirada do estudo A4250-005 devido ao julgamento do paciente/cuidador de sintomas intoleráveis ​​após completar pelo menos 12 semanas de tratamento
2. Consentimento informado assinado e consentimento conforme apropriado
3. Espera-se que os pacientes tenham um cuidador consistente durante a duração do estudo
4. Os cuidadores (e pacientes de acordo com a idade) devem estar dispostos e aptos a usar um dispositivo eDiary conforme exigido pelo estudo

Critérios de inclusão Coorte 2:

1. Um paciente do sexo masculino ou feminino de qualquer idade, com diagnóstico clínico de PFIC, incluindo formas episódicas (ou seja, BRIC) e com peso corporal ≥5 kg na Visita S-1.
2. O paciente deve ter confirmação genética clínica de PFIC
3. Pacientes com PFIC, excluindo BRIC, devem ter concentração elevada de ácidos biliares séricos, especificamente medidos em ≥100 μmol/L, obtidos como a média de 2 amostras com pelo menos 7 dias de intervalo (visitas S-1 e S-2) antes do Visita de Triagem/Inclusão (Visita 1).
4. Pacientes com PFIC, excluindo BRIC, devem ter histórico de prurido significativo e coceira observada relatada pelo cuidador ou coceira relatada pelo paciente (para pacientes > 18 sem nenhum arranhão observado relatado pelo cuidador) na média do eDiary de ≥2 (em 0 a 4 escala) nas 2 semanas anteriores à visita de triagem/inclusão (visita 1).
5. Pacientes com formas episódicas de PFIC (isto é, BRIC) devem ter um surto emergente caracterizado por prurido clinicamente significativo e níveis elevados de ácidos biliares séricos/colestase, conforme julgado pelo investigador.
6. O paciente e/ou responsável legal deve assinar o consentimento informado (e consentimento) conforme apropriado. Os pacientes que completarem 18 anos de idade (ou idade legal por país) durante o estudo serão obrigados a consentir novamente para permanecer no estudo.
7. Espera-se que os pacientes com idade apropriada tenham um cuidador consistente durante a duração do estudo
8. Cuidadores e pacientes com idade adequada (≥8 anos de idade) devem estar dispostos e aptos a usar um dispositivo eDiary conforme exigido pelo estudo

Critérios de Exclusão Coorte 1:

1. Doença hepática descompensada: coagulopatia, história ou presença de ascite clinicamente significativa, hemorragia varicosa e/ou encefalopatia
2. Homens e mulheres sexualmente ativos que não estão usando um método contraceptivo confiável com taxa de falha ≤1% (como contracepção hormonal, dispositivo intra-uterino ou abstinência completa) durante a duração do estudo e 90 dias depois
3. Pacientes que não aderiram ao tratamento no estudo A4250-005
4. Quaisquer outras condições ou anormalidades que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, possam comprometer a segurança do paciente ou interferir na participação ou conclusão do estudo do paciente

Coorte de Critérios de Exclusão 2:

1. Variações patológicas conhecidas do gene ABCB11 que demonstraram resultar na ausência completa da proteína BSEP

2. Paciente com histórico médico ou presença contínua de outros tipos de doença hepática, incluindo, entre outros, o seguinte:

   1. Atresia biliar de qualquer tipo
   2. Câncer de fígado suspeito ou comprovado ou metástase para o fígado em estudos de imagem
   3. A histopatologia na biópsia hepática é sugestiva de etiologia alternativa não relacionada a PFIC de colestase. Observação: pacientes com hipertensão portal clinicamente significativa são permitidos.
3. Paciente com histórico médico ou presença contínua de qualquer outra doença ou condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo (especificamente no metabolismo dos ácidos biliares) ou excreção de drogas no intestino, incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal.
4. Paciente com história médica pregressa ou diarreia crônica em curso (ou seja, > 3 meses) que requer fluido intravenoso ou intervenção nutricional para tratamento da diarreia e/ou suas sequelas.
5. O paciente tem um diagnóstico anterior confirmado de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou outra infecção presente e ativa, clinicamente significativa, aguda ou crônica, ou histórico médico de qualquer episódio importante de infecção que requeira hospitalização ou tratamento com tratamento anti-infeccioso parenteral dentro de 4 semanas do início do tratamento (Dia do Estudo 1) ou conclusão do tratamento anti-infeccioso oral dentro de 2 semanas antes do início do Período de Triagem.
6. Qualquer paciente com câncer suspeito ou confirmado, exceto carcinoma basocelular e câncer não hepático tratado pelo menos 5 anos antes da triagem sem evidência de recorrência.
7. O paciente teve um transplante de fígado ou um transplante de fígado está planejado dentro de 6 meses da Visita de Triagem/Inclusão.
8. Doença hepática descompensada, coagulopatia, história ou presença de ascite clinicamente significativa, hemorragia varicosa e/ou encefalopatia
9. INR >1,4 (o paciente pode ser tratado com Vitamina K por via intravenosa e, se INR for ≤1,4 na reamostragem, o paciente pode ser incluído).
10. ALT sérica >10 × limite superior do normal (LSN) na triagem.
11. ALT sérica >15 × LSN em qualquer momento durante os últimos 6 meses, a menos que uma etiologia alternativa tenha sido confirmada para a elevação.
12. Bilirrubina total >10 × LSN na triagem.

13. O paciente sofre de condição pruriginosa recalcitrante e descontrolada, exceto PFIC.

    Os exemplos incluem, mas não se limitam a, dermatite atópica refratária ou outras doenças cutâneas pruriginosas primárias.

14. Qualquer paciente que esteja grávida ou amamentando ou que esteja planejando engravidar dentro de 72 semanas da Visita de Triagem/Inclusão.
15. Homens e mulheres sexualmente ativos que não estão usando um método contraceptivo confiável com taxa de falha ≤1% (como contracepção hormonal, dispositivo intrauterino ou abstinência completa) durante a duração do estudo e 90 dias depois (desde o consentimento informado assinado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo).
16. Paciente com histórico médico de abuso de álcool ou substâncias serão excluídos. O paciente deve concordar em abster-se do uso de drogas ilícitas e álcool durante o estudo.
17. Administração de ácidos biliares ou resinas de ligação lipídica e medicamentos que retardam a motilidade GI.
18. O paciente teve exposição experimental a um medicamento, agente biológico ou dispositivo médico dentro de 30 dias antes da triagem ou 5 meias-vidas do agente do estudo, o que for mais longo.
19. Quaisquer outras condições ou anormalidades que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, possam comprometer a segurança do paciente ou interferir na participação ou conclusão do estudo pelo paciente.