Международное исследование селуметиниба в комбинации с дексаметазоном для лечения острого лимфобластного лейкоза (SeluDex)

Критерии включения:

• Морфологически подтвержденный рецидив/рефрактерный (M2 или M3 костный мозг; ≥1-й рецидив у взрослых, ≥2-й рецидив в детской группе — см. Приложение 5 к протоколу) или прогрессирующий В-клеточный предшественник или Т-острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) с подтвержденными мутациями, активирующими путь RAS ( NRAS, KRAS, FLT3, PTPN11, cCBL, NF1, BRAF, IKZF2, IKZF3, IL7Rα или JAK1), выявленные в процессе скрининга исследования

• Пациенты с предшественниками В-клеток должны:

  • Получили терапию CAR-T-клетками, или
  • Ожидаете терапии CAR-T-клетками, или
  • Признать непригодным для терапии CAR-T-клетками
• Группа P (детская):

• Адекватная функция почек:

  • Группа А: креатинин сыворотки

  • Группа P выглядит следующим образом:

    • 5 лет: креатинин сыворотки 5 лет, но ≤ 10 лет: креатинин сыворотки 10 лет, но ≤ 15 лет: креатинин сыворотки 15 лет: креатинин сыворотки
• Пациент может проглатывать капсулы селенутиниба целиком.
• Состояние работоспособности (PS): Группа A - Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤2 (Приложение 6 к протоколу); Группа P - Шкала игры Лански ≥60% (Приложение 7 к Протоколу) или шкала Карновского ≥60% (Приложение 8)
• Женщины детородного возраста (определение см. в разделе 7.9.3 протокола) должны иметь отрицательный результат теста на беременность.
• Пациенты, являющиеся женщинами детородного возраста, и пациенты мужского пола, партнеры которых являются женщинами детородного возраста, должны дать согласие на использование соответствующих средств контрацепции (определение см. в разделе 7.9.3 протокола) во время исследования.
• Письменное информированное согласие
• Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических факторов, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании
• Пациенты с рецидивом или прогрессированием после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) должны быть как минимум на +100 день, без признаков реакции «трансплантат против хозяина» и без иммуносупрессивной терапии в течение как минимум одной недели.
• Пациентам с рецидивом или прогрессированием заболевания после терапии CAR Т-клетками должно быть не менее 4 недель после инфузии CAR Т-клеток.
• Пациенты должны иметь площадь поверхности тела (ППТ) ≥ 0,55 м2.

Критерий исключения:

• ALL без наличия мутаций, активирующих RAS-путь
• Зрелый В-клеточный лейкоз и филадельфийский положительный ОЛЛ
• Предшествующее воздействие ингибиторов MEK, RAS или RAF
• Любая нерешенная токсичность ≥ CTCAE Grade 2 в результате предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции.
• Сердечные состояния следующим образом:

Группа А и Р

• Предыдущая или текущая кардиомиопатия, включая, но не ограничиваясь следующим:

  • Известная гипертрофическая кардиомиопатия
  • Известная аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка
• Даже если произошло полное выздоровление, предыдущее умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка (ФВ ЛЖ)
• Тяжелые клапанные пороки сердца
• Тяжелый врожденный порок сердца

• Неконтролируемая артериальная гипертензия:

  • Группа А: АД ≥150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию.
  • Группа P: АД ≥95-го процентиля для возраста, роста и пола (см. таблицы «Артериальное давление в зависимости от возраста и роста» в Приложениях 8 и 9 Протокола) Группа A
• Исходный уровень (ФВЛЖ) ниже нижней границы нормы (НГН) или
• Острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до регистрации исследования
• Неконтролируемая стенокардия - II-IV степени Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на медикаментозную терапию (Приложение 11 к протоколу)
• Симптоматическая сердечная недостаточность, класс II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), предшествовавшая или текущая кардиомиопатия или тяжелая болезнь клапанов сердца (Приложение 12 к протоколу)
• Мерцательная аритмия с частотой желудочковых сокращений >100 ударов в минуту на электрокардиограмме (ЭКГ) в покое
• QTcF >450 мс у мужчин или ≥460 мс у женщин или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT Группа P
• Базовый уровень СФ
• Мерцательная аритмия с частотой желудочковых сокращений >130 ударов в минуту на электрокардиограмме (ЭКГ) в покое
• QTcF > 450 мс у пациентов

• Офтальмологические состояния следующие:

  • Отслойка пигментного эпителия сетчатки (RPED)/центральная серозная ретинопатия (CSR) или окклюзия вен сетчатки (RVO) в настоящее время или в анамнезе.
  • Внутриглазное давление (ВГД) > 21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД)
• Беременные и кормящие самки
• Известная тяжелая гиперчувствительность к селенутинибу, дексаметазону или комбинированным препаратам или любому вспомогательному веществу этих лекарственных средств, или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с селуметинибом.
• Получали или получают исследовательский лекарственный препарат (ИЛП) или другое системное противораковое лечение (за исключением дексаметазона, преднизолона или гидроксикарбамида) в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины, митомицина и сурамина) до регистрации в испытании или в течение период, в течение которого ИЛП или системное противораковое лечение не выводятся из организма (например, период 5 «периодов полураспада»), в зависимости от того, что является наиболее подходящим и по мнению исследователя
• Недавняя серьезная операция в течение как минимум 4 недель до регистрации в исследовании, за исключением хирургической установки сосудистого доступа.
• Получили лучевую терапию в течение 4 недель до регистрации в испытании или ограниченное поле облучения для паллиативного лечения в течение 7 дней после первой дозы пробного лечения.

• Лабораторные значения, как указано ниже (единицы СИ):

  • Билирубин сыворотки >1,5 x ULN (за исключением синдрома Жильбера)
• Иметь доказательства любого другого значимого клинического расстройства или лабораторных данных, которые, по мнению исследователя, делают участие пациента в исследовании нежелательным.
• Имеются какие-либо признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания (например, нестабильное или некомпенсированное респираторное, сердечное, печеночное или почечное заболевание, активная инфекция (включая гепатит В, гепатит С, ВИЧ), активный геморрагический диатез или трансплантация почки)
• Имеют рефрактерную тошноту и рвоту, хронические желудочно-кишечные заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника) или обширную резекцию кишечника, которые могут неблагоприятно повлиять на всасывание/биодоступность перорально вводимого исследуемого препарата.
• Любое другое активное злокачественное новообразование, которое, по мнению исследователя, ограничило бы возможность пациента завершить исследование.