司美替尼联合地塞米松治疗急性淋巴细胞白血病的国际试验 (SeluDex)
2023年5月9日 更新者：University of Birmingham
MEK 抑制剂 Selumetinib 联合地塞米松治疗复发/难治性 RAS 通路突变儿童和成人急性淋巴细胞白血病的国际 I/II 期扩展试验
该试验旨在研究司美替尼和地塞米松联合治疗成人和儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的疗效。
第一阶段是找到最合适的 selumetinib 剂量，以安全地与地塞米松一起服用。
II 期将使用该剂量来确定该组合的效果如何。
研究概览
详细说明
急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是全世界最常见的儿童癌症。 新诊断的 ALL 总体治愈率接近 90%，但患有复发性 ALL 的儿童通常无法存活。 与儿童 ALL 相比，成人 ALL 的发生率明显较低，但治疗起来更具挑战性。 成人 ALL 对化疗的抵抗力更强，患者对治疗的耐受性降低（尤其是老年人口），因此总体存活率较低。 因此，需要开发更有效的治疗方法来提高该患者群体的存活率。
那些在儿科环境中符合条件的人处于第二次或进一步复发，通常是在先前的同种异体干细胞移植 (SCT) 之后，并且通常处于姑息状态。 不适合更强化治疗的成年患者可在首次复发时进入试验。 该试验为这个经过大量预处理的患者群体提供了一种基于门诊的治疗方法。 该试验包括 B 细胞前体和 T-ALL 患者，无论中枢神经系统 (CNS) 疾病状态如何。CNS 阳性患者和 T-ALL 患者通常被排除在其他早期临床试验之外。 如果治疗成功，一旦达到完全缓解（例如 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法）。
Selumetinib 是 MEK 的小分子抑制剂，MEK 是 RAS 通路中的一种蛋白质。 在大部分 ALL 患者中发现了 RAS 通路中的基因突变。 Selumetinib 以这种过度激活的通路为目标来阻止癌细胞的生长。 地塞米松是一种类固醇，对治疗白血病很重要，可刺激癌细胞死亡。 SeluDex 试验适用于复发或难治性 RAS 通路突变 ALL 患者。
这项第一阶段试验的主要目的是了解参与者可以安全地联合使用多少剂量的 selumetinib 和地塞米松。 在第二阶段，主要目标是评估有关这种联合治疗有效性的初步信息。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
12
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Copenhagen、丹麦、DK-2100
- Rigshospitalet
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Birmingham、英国、B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
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Birmingham、英国、B4 6NH
- Birmingham Children's Hospital
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Glasgow、英国、G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Liverpool、英国、L12 2AP
- Alder Hey Children's Hospital
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London、英国、SE5 9RS
- King's College Hospital
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London、英国、W12 0HS
- Hammersmith Hospital
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London、英国、WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital
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London、英国、NW1 2PG
- University College Hospital Adult Unit
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London、英国、NW1 2PG
- University College Hospital Paediatric/Teenage & Young Adult Unit
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London Borough of Sutton、英国、SM2 5PT
- Department of Paediatric Oncology, Royal Marsden Hospital, Sutton
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London Borough of Sutton、英国、SM2 5PT
- Haemato-Oncology Adult Unit, Royal Marsden Hospital, Sutton
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Manchester、英国、M20 4BX
- The Christie Hospital
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Newcastle、英国、NE7 7DN
- Freeman Hospital
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Newcastle、英国、NE1 4LP
- Great North Children's Hospital, Royal Victoria Infirmary
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Sheffield、英国、S10 2JF
- Royal Hallamshire Hospital
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Utrecht、荷兰、3584 CS
- Prinses Maxima Centrum voor Kinderoncologie
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 形态学证实的复发/难治性（M2 或 M3 骨髓；成人≥1 次复发，儿科组≥2 次复发 - 见协议附录 5）或进行性 B 细胞前体或 T-急性淋巴细胞白血病（ALL），并证实存在 RAS 通路激活突变（ NRAS、KRAS、FLT3、PTPN11、cCBL、NF1、BRAF、IKZF2、IKZF3、IL7Rα 或 JAK1）在试验筛选过程中鉴定
B 细胞前体患者必须：
- 已接受 CAR-T 细胞疗法，或
- 正在等待 CAR-T 细胞疗法，或
- 被认为不符合 CAR-T 细胞疗法的资格
- P 组（儿科）：
足够的肾功能：
- A 组：血清肌酐
P组如下：
- 5 岁：血清肌酐 5 岁但≤10 岁：血清肌酐 10 岁但≤15 岁：血清肌酐 15 岁：血清肌酐
- 患者能够吞服整个 selumetinib 胶囊
- 性能状态 (PS)：A 组 - 东部肿瘤合作组 (ECOG) ≤2（方案附录 6）； P 组 - Lansky play scale ≥60%（方案附录 7）或 Karnofsky scale ≥60%（附录 8）
- 有生育能力的女性（定义见方案第 7.9.3 节）必须进行阴性妊娠试验
- 有生育能力的女性患者和有生育能力女性伴侣的男性患者必须同意在试验期间使用适当的避孕措施（定义见方案第 7.9.3 节）
- 书面知情同意书
- 不存在任何可能妨碍遵守试验方案和随访时间表的心理、家庭、社会学或地理因素；在试验登记前应与患者讨论这些情况
- 造血干细胞移植 (HSCT) 后复发或进展的患者需要至少在第 +100 天，没有移植物抗宿主病的迹象并且至少一周停止免疫抑制治疗。
- CAR T 细胞治疗后复发或进展的患者应在输注 CAR T 细胞后至少 4 周。
- 患者的体表面积 (BSA) 必须≥ 0.55 m2。
排除标准：
- ALL 不存在 RAS 通路激活突变
- 成熟 B 细胞白血病和费城阳性 ALL
- 之前接触过 MEK、RAS 或 RAF 抑制剂
- 任何未解决的毒性 ≥ CTCAE 2 级来自先前的抗癌治疗，脱发除外
- 心脏状况如下：
A组和P组
既往或当前的心肌病包括但不限于以下：
- 已知肥厚型心肌病
- 已知的致心律失常性右心室心肌病
- 即使已经完全恢复，之前左心室收缩功能的中度或重度损害（LVEF
- 严重瓣膜性心脏病
- 严重先天性心脏病
不受控制的高血压：
- A 组：药物治疗后血压≥150/95 mmHg
- P 组：BP ≥ 年龄、身高和性别的第 95 个百分位数（请参阅协议附录 8 和 9 中的年龄和身高百分位数血压表） A 组
- 基线 (LVEF) 低于正常下限 (LLN) 或
- 试验注册前 6 个月内发生急性冠脉综合征
- 不受控制的心绞痛 - 尽管接受了药物治疗，但加拿大心血管协会 II-IV 级（方案附录 11）
- 症状性心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) II-IV 级、既往或当前心肌病或严重瓣膜性心脏病（方案附录 12）
- 静息时心电图 (ECG) 心室率 >100 bpm 的房颤
- 男性患者 QTcF >450ms 或女性患者≥460ms，或其他增加 QT 间期延长风险的因素 P 组
- 基线SF
- 静息时心电图 (ECG) 心室率 >130 bpm 的房颤
- 患者 QTcF >450ms
眼科情况如下：
- 当前或既往有视网膜色素上皮脱离 (RPED)/中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 或视网膜静脉阻塞 (RVO) 病史
- 眼内压 (IOP) > 21 mmHg 或不受控制的青光眼（与 IOP 无关）
- 孕妇和哺乳期女性
- 已知对司美替尼、地塞米松或组合药物或这些医药产品的任何赋形剂严重超敏反应，或归因于与司美替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 在试验注册前 4 周内（亚硝基脲、丝裂霉素和苏拉明为 6 周）或在试验注册前已接受或正在接受试验性药物 (IMP) 或其他全身性抗癌治疗（不包括地塞米松、泼尼松龙或羟基脲） IMP 或全身抗癌治疗尚未从体内清除的时期（例如 5 个“半衰期”时期），以最合适的为准并由研究者判断
- 最近在试验注册前至少 4 周内接受过大手术，血管通路手术放置除外
- 在试验注册前 4 周内接受过放射治疗，或在试验治疗首次给药后 7 天内接受过有限的姑息性放疗
下面列出的实验室值（SI 单位）：
- 血清胆红素 >1.5 x ULN（除非是由于吉尔伯特综合征）
- 有任何其他重大临床疾病或实验室发现的证据，根据研究者的判断，患者不希望参加试验
- 有严重或不受控制的全身性疾病的任何证据（例如 不稳定或未代偿的呼吸、心脏、肝脏或肾脏疾病、活动性感染（包括乙型肝炎、丙型肝炎、HIV）、活动性出血素质或肾移植）
- 患有难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病（例如炎症性肠病）或严重的肠切除术，这些都会对口服试验药物的吸收/生物利用度产生不利影响
- 研究者认为会限制患者完成研究能力的任何其他活动性恶性肿瘤
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Selumetinib + 地塞米松 - A 组（18 岁及以上）
患者将通过口服接受成人队列指定剂量的 selumetinib，作为第 1 周期第 1 天的单剂量，然后从第 1 周期第 4 天开始连续每天两次。
在第 2-4 天和第 8-11 天以 6 毫克/平方米/天的脉冲剂量联合地塞米松，然后在第 15-18 天和第 22-25 天以 4 毫克/平方米/天的剂量分为两次口服（根据当地惯例）第 1 周期，然后在第 1-4 天在第 2 周期开始时以 4mg/m2/天，然后在后续周期的第 1-5 天以 6mg/m2/天。
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Selumetinib 是 MEK 蛋白的小分子抑制剂
其他名称：
类固醇用于治疗和控制多种疾病，包括癌症和白血病。
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实验性的：Selumetinib + 地塞米松 - P 组（18 岁以下）
患者将在第 1 周期的第 1 天接受儿科队列指定剂量的司美替尼口服，作为单次剂量，然后从第 1 周期的第 4 天开始连续每天两次。
在第 2-4 天和第 8-11 天以 6 毫克/平方米/天的脉冲剂量联合地塞米松，然后在第 15-18 天和第 22-25 天以 4 毫克/平方米/天的剂量分为两次口服（根据当地惯例）第 1 周期，然后在第 1-4 天在第 2 周期开始时以 4mg/m2/天，然后在后续周期的第 1-5 天以 6mg/m2/天。
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Selumetinib 是 MEK 蛋白的小分子抑制剂
其他名称：
类固醇用于治疗和控制多种疾病，包括癌症和白血病。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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第一阶段：试验定义的评估期内剂量限制性毒性 (DLT) 的发生/未发生
大体时间：第一周期期间（每个周期为28天）
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第一周期期间（每个周期为28天）
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第二阶段：通过形态反应测量对治疗的反应
大体时间：第一周期结束时（每个周期为28天）
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第一周期结束时（每个周期为28天）
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II 期：对于中枢神经系统受累的患者，仅通过脑脊液 (CSF) 母细胞清除来衡量对治疗有反应
大体时间：第一周期结束时（每个周期为28天）
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第一周期结束时（每个周期为28天）
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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第一阶段和第二阶段：不良事件通用术语标准 (CTCAE) 第 4 版衡量的不良事件 (AE) 的发生
大体时间：从第 1 周期第 1 天到治疗结束后 28 天（6 个周期，每个周期为 28 天）
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从第 1 周期第 1 天到治疗结束后 28 天（6 个周期，每个周期为 28 天）
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第一阶段和第二阶段：通过因果关系评估衡量的不良事件 (AE) 的发生
大体时间：从第1周期第1天到最后一次治疗后28天（6个周期，每个周期为28天）
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从第1周期第1天到最后一次治疗后28天（6个周期，每个周期为28天）
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I 期和 II 期：selumetinib 联合地塞米松的药代动力学变量来自通过血浆浓度与时间曲线下面积 (AUC) 测量的浓度时间曲线
大体时间：在第1周期第1天、第1周期第4天和第2周期第1天（每个周期为28天）
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在第1周期第1天、第1周期第4天和第2周期第1天（每个周期为28天）
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I 期和 II 期：selumetinib 联合地塞米松的药代动力学变量来自通过峰值血浆浓度 (Cmax) 测量的浓度时间曲线
大体时间：在第1周期第1天、第1周期第4天和第2周期第1天（每个周期为28天）
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在第1周期第1天、第1周期第4天和第2周期第1天（每个周期为28天）
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I 期和 II 期：selumetinib 联合地塞米松的药代动力学变量来自通过达到血浆峰浓度 (Tmax) 的时间测量的浓度时间曲线
大体时间：在第1周期第1天、第1周期第4天和第2周期第1天（每个周期为28天）
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在第1周期第1天、第1周期第4天和第2周期第1天（每个周期为28天）
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I 期和 II 期：selumetinib 联合地塞米松的药代动力学变量来自浓度时间曲线，通过药物浓度达到其原始值一半所需的时间 (t1/2) 测量
大体时间：在第1周期第1天、第1周期第4天和第2周期第1天（每个周期为28天）
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在第1周期第1天、第1周期第4天和第2周期第1天（每个周期为28天）
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第一阶段：通过骨髓 (BM) 形态学反应测量的完全缓解率评估对治疗的反应
大体时间：第一周期结束时（每个周期为28天）
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第一周期结束时（每个周期为28天）
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I 期：通过 BM 中微小残留病 (MRD) 反应测量的完全缓解率评估治疗反应
大体时间：第一周期结束时（每个周期为28天）
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第一周期结束时（每个周期为28天）
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第一阶段：对于中枢神经系统受累的患者，仅对治疗有反应，通过 CSF 原始细胞的清除来衡量完全缓解率
大体时间：第一周期结束时（每个周期为28天）
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第一周期结束时（每个周期为28天）
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I 期和 II 期：当 selumetinib 作为单一药物给药时，selumetinib 的药代动力学差异 (ΔAUC)
大体时间：在第1周期第1天、第1周期第4天和第2周期第1天（每个周期为28天）
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在第1周期第1天、第1周期第4天和第2周期第1天（每个周期为28天）
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I 期和 II 期：当 selumetinib 与地塞米松联合给药时，selumetinib 的药代动力学差异 (ΔAUC)
大体时间：在第1周期第1天、第1周期第4天和第2周期第1天（每个周期为28天）
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在第1周期第1天、第1周期第4天和第2周期第1天（每个周期为28天）
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第二阶段：在试验定义的评估期内 DLT 的发生/未发生
大体时间：第一周期期间（每个周期为28天）
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第一周期期间（每个周期为28天）
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第二阶段：BM 中的 MRD 反应
大体时间：第一周期结束时（每个周期为28天）
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第一周期结束时（每个周期为28天）
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其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
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探索性药效学生物标志物研究，包括通过流式细胞术检测磷酸化细胞外信号调节激酶 (ERK) 的水平，以及回顾性信使核糖核酸 (mRNA) 分析，包括 Bcl-2 样蛋白 11 (BIM)
大体时间：第1周期第1天，第1周期第4天和治疗结束（6个周期，每个周期为28天）
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第1周期第1天，第1周期第4天和治疗结束（6个周期，每个周期为28天）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Tobias Menne、The Newcastle Hospitals NHS Foundation Trust
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
有用的网址
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2018年5月18日
初级完成 (实际的)
2023年5月3日
研究完成 (实际的)
2023年5月3日
研究注册日期
首次提交
2018年7月4日
首先提交符合 QC 标准的
2018年10月10日
首次发布 (实际的)
2018年10月15日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2023年5月11日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年5月9日
最后验证
2023年5月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- RG_16-186
- 2016-003904-29 (EudraCT编号)
- ISRCTN92323261 (注册表标识符：ISRCTN)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
在当前研究期间生成和/或分析的数据集可根据合理要求从相应的作者处获得。
CRCTU 致力于与更广泛的研究社区负责任和受控地共享匿名临床试验数据，以最大限度地提高患者的潜在利益，同时保护试验参与者的隐私和机密性。
根据信息专员办公室的要求，使用基于 MRC Methodology Hubs 指南的程序进行匿名处理的数据，将在主要出版后的 6 个月内与试验团队以外的研究人员共享。
有关 CRCTU 数据共享政策和获取数据机制的更多详细信息，请访问 CRCTU 网站：https://www.birmingham.ac.uk/research/activity/mds/trials/crctu/index.aspx。
IPD 共享时间框架
数据将在首次发表后的 6 个月内提供。
IPD 共享访问标准
请参阅上面的计划说明。
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
- 分析代码
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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急性淋巴细胞白血病的临床试验
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Shenzhen Second People's Hospital招聘中白血病 | 骨髓的 | 慢性的 | BCR-ABL (Breakpoint Cluster Region-abelson Murine Leukemia) | 积极的中国
司美替尼的临床试验
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National Cancer Institute (NCI)撤销肿瘤，神经组织 | 周围神经系统疾病 | 遗传退行性疾病，神经系统 | 神经纤维瘤病 1
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AstraZeneca完全的
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GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative...AstraZeneca主动，不招人