Ensaio Internacional de Selumetinibe em Combinação com Dexametasona para o Tratamento de Leucemia Linfoblástica Aguda (SeluDex)

Critério de inclusão:

• Recidiva/refratária morfologicamente comprovada (medula M2 ou M3; ≥1ª recidiva para adultos, ≥2ª recidiva no grupo pediátrico - consulte o Apêndice 5 do Protocolo) ou precursor de células B progressivas ou Leucemia Linfoblástica Aguda T (LLA) com mutações ativadoras da via RAS demonstradas ( NRAS, KRAS, FLT3, PTPN11, cCBL, NF1, BRAF, IKZF2, IKZF3, IL7Rα ou JAK1) identificados durante o processo de triagem do estudo

• Os pacientes precursores de células B devem:

  • Ter recebido terapia com células CAR-T, ou
  • Estar aguardando terapia com células CAR-T, ou
  • Ser considerado inelegível para terapia com células CAR-T
• Grupo P (pediátrico):

• Função renal adequada:

  • Grupo A: Creatinina sérica

  • Grupo P da seguinte forma:

    • 5 anos: Creatinina sérica 5 anos mas ≤ 10 anos: Creatinina sérica 10 anos mas ≤ 15 anos: Creatinina sérica 15 anos: Creatinina sérica
• O paciente é capaz de engolir cápsulas de selumetinibe inteiras
• Status de desempenho (PS): Grupo A - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Protocolo Apêndice 6); Grupo P - escala de execução de Lansky ≥60% (Apêndice 7 do protocolo) ou escala de Karnofsky ≥60% (Apêndice 8)
• Mulheres com potencial para engravidar (consulte a seção 7.9.3 do protocolo para definição) devem ter um teste de gravidez negativo
• Pacientes que são mulheres com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiras que são mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção apropriada (consulte a seção 7.9.3 do protocolo para definição) durante o estudo
• Consentimento informado por escrito
• Ausência de quaisquer fatores psicológicos, familiares, sociológicos ou geográficos que possam prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo
• Os pacientes que recidivam ou progridem após o Transplante de Células Tronco Hematopoéticas (HSCT) precisam estar pelo menos no dia +100, sem sinais de Doença do Enxerto versus Hospedeiro e sem terapia imunossupressora por pelo menos uma semana.
• Os pacientes que recidivaram ou progrediram após a terapia com células CAR T devem ter pelo menos 4 semanas após a infusão de células CAR T.
• Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal (ASC) ≥ 0,55 m2.

Critério de exclusão:

• ALL sem presença de mutações ativadoras da via RAS
• Leucemia de células B maduras e ALL positiva para Filadélfia
• Exposição prévia a inibidores de MEK, RAS ou RAF
• Qualquer toxicidade não resolvida ≥ CTCAE Grau 2 de terapia anti-câncer anterior, exceto para alopecia
• Condições cardíacas como segue:

Grupo A e P

• Cardiomiopatia anterior ou atual, incluindo, entre outros, o seguinte:

  • Cardiomiopatia hipertrófica conhecida
  • Cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito conhecida
• Mesmo que tenha ocorrido recuperação total, comprometimento prévio moderado ou grave da função sistólica do ventrículo esquerdo (FEVE
• Valvulopatia grave
• Cardiopatia congênita grave

• Hipertensão não controlada:

  • Grupo A: PA ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica
  • Grupo P: PA ≥ percentil 95 para idade, altura e sexo (consulte as tabelas de Pressão Arterial por Idade e Percentis de Altura nos Apêndices 8 e 9 do Protocolo) Grupo A
• Linha de base (LVEF) abaixo do limite inferior do normal (LLN) ou
• Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do registro do estudo
• Angina não controlada - Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica (Protocolo Apêndice 11)
• Insuficiência cardíaca sintomática New York Heart Association (NYHA) Classe II-IV, cardiomiopatia anterior ou atual ou doença cardíaca valvular grave (Apêndice 12 do protocolo)
• Fibrilação atrial com frequência ventricular >100 bpm no Eletrocardiograma (ECG) em repouso
• QTcF >450ms em pacientes do sexo masculino ou ≥460ms em pacientes do sexo feminino, ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT Grupo P
• Linha de base SF
• Fibrilação atrial com frequência ventricular >130 bpm no Eletrocardiograma (ECG) em repouso
• QTcF >450ms em pacientes

• Condições oftalmológicas como segue:

  • Histórico atual ou passado de descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED)/retinopatia serosa central (CSR) ou oclusão da veia retiniana (RVO)
  • Pressão intraocular (PIO) > 21 mmHg ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO)
• Mulheres grávidas e amamentando
• Hipersensibilidade grave conhecida a selumetinib, dexametasona ou medicamentos combinados ou a qualquer excipiente destes medicamentos, ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao selumetinib
• Recebeu ou está recebendo um Medicamento Investigacional (PIM) ou outro tratamento sistêmico anti-câncer (não incluindo dexametasona, prednisolona ou hidroxicarbamida) dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias, mitomicina e suramina) antes do registro do estudo, ou dentro de um período durante o qual o IMP ou tratamento anticancerígeno sistêmico não foi eliminado do corpo (por exemplo, um período de 5 'meias-vidas'), o que for mais apropriado e conforme julgado pelo investigador
• Ter feito uma grande cirurgia recente no mínimo 4 semanas antes do registro do estudo, com exceção da colocação cirúrgica do acesso vascular
• Ter recebido terapia de radiação dentro de 4 semanas antes do registro do estudo, ou campo limitado de radiação para paliação dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento experimental

• Valores laboratoriais conforme listado abaixo (unidades SI):

  • Bilirrubina sérica >1,5 x LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert)
• Ter evidência de qualquer outro distúrbio clínico significativo ou achado laboratorial que, conforme julgado pelo investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo
• Tem qualquer evidência de uma doença sistêmica grave ou descontrolada (por exemplo, doença respiratória, cardíaca, hepática ou renal instável ou descompensada, infecção ativa (incluindo hepatite B, hepatite C, HIV), diátese hemorrágica ativa ou transplante renal)
• Ter náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que afetaria adversamente a absorção/biodisponibilidade do medicamento experimental administrado por via oral
• Qualquer outra malignidade ativa que, na opinião do investigador, limitaria a capacidade do paciente de concluir o estudo