Mezinárodní studie selumetinibu v kombinaci s dexamethasonem pro léčbu akutní lymfoblastické leukémie (SeluDex)

Kritéria pro zařazení:

• Morfologicky prokázaná relabující/refrakterní (dřeň M2 nebo M3; ≥ 1. relaps u dospělých, ≥ 2. relaps v pediatrické skupině – viz Protokol dodatek 5) nebo progresivní prekurzor B buněk nebo T-akutní lymfoblastická leukémie (ALL) s prokázanými mutacemi aktivujícími dráhu RAS ( NRAS, KRAS, FLT3, PTPN11, cCBL, NF1, BRAF, IKZF2, IKZF3, IL7Rα nebo JAK1) identifikované během zkušebního screeningu

• Pacienti s prekurzory B buněk musí buď:

  • Absolvovali terapii CAR -T buňkami, popř
  • Čeká vás terapie CAR -T buňkami, popř
  • Být považován za nezpůsobilého pro terapii CAR-T buňkami
• Skupina P (pediatrická):

• Přiměřená funkce ledvin:

  • Skupina A: Sérový kreatinin

  • Skupina P takto:

    • 5 let: Sérový kreatinin 5 let, ale ≤ 10 let: Sérový kreatinin 10 let, ale ≤ 15 let: Sérový kreatinin 15 let: Sérový kreatinin
• Pacient je schopen polykat tobolky selumetinibu celé
• Výkonnostní status (PS): Skupina A – Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (protokol dodatek 6); Skupina P – stupnice Lansky play ≥60 % (protokol dodatek 7) nebo Karnofského stupnice ≥60 % (dodatek 8)
• Ženy ve fertilním věku (definice viz oddíl 7.9.3 protokolu) musí mít negativní těhotenský test
• Pacienti, kteří jsou ženami ve fertilním věku, a pacienti mužského pohlaví s partnerkami, které jsou ženami ve fertilním věku, musí během studie souhlasit s používáním vhodné antikoncepce (definici viz oddíl 7.9.3 protokolu).
• Písemný informovaný souhlas
• Absence jakýchkoli psychologických, familiárních, sociologických nebo geografických faktorů, které by mohly bránit dodržování zkušebního protokolu a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie
• Pacienti, u kterých dojde k relapsu nebo progresi po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), musí být alespoň v den +100, bez známek reakce štěpu proti hostiteli a po dobu alespoň jednoho týdne bez imunosupresivní léčby.
• Pacienti, u kterých dojde k relapsu nebo progresi po terapii CAR T buňkami, by měli být alespoň 4 týdny po infuzi CAR T buněk.
• Pacienti musí mít tělesný povrch (BSA) ≥ 0,55 m2.

Kritéria vyloučení:

• ALL bez přítomnosti mutací aktivujících dráhu RAS
• Zralá B-buněčná leukémie a Philadelphia pozitivní ALL
• Předchozí expozice inhibitorům MEK, RAS nebo RAF
• Jakákoli nevyřešená toxicita ≥ CTCAE stupně 2 z předchozí protinádorové léčby, kromě alopecie
• Srdeční stavy takto:

Skupina A a P

• Předchozí nebo současná kardiomyopatie včetně, ale bez omezení na následující:

  • Známá hypertrofická kardiomyopatie
  • Známá arytmogenní kardiomyopatie pravé komory
• I když došlo k úplnému uzdravení, předchozí středně těžké nebo těžké poškození systolické funkce levé komory (LVEF
• Těžké chlopenní onemocnění srdce
• Těžká vrozená srdeční vada

• Nekontrolovaná hypertenze:

  • Skupina A: TK ≥150/95 mmHg navzdory lékařské terapii
  • Skupina P: TK ≥95. percentil pro věk, výšku a pohlaví (viz tabulky Krevní tlak podle věku a percentilů výšky v dodatcích protokolu 8 a 9) Skupina A
• Baseline (LVEF) pod dolní hranicí normálu (LLN) popř
• Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před registrací do studie
• Nekontrolovaná angina pectoris – stupeň II-IV podle Kanadské kardiovaskulární společnosti navzdory lékařské terapii (protokol dodatek 11)
• Symptomatické srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy II-IV, předchozí nebo současná kardiomyopatie nebo těžké chlopenní onemocnění (protokol dodatek 12)
• Fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 bpm na elektrokardiogramu (EKG) v klidu
• QTcF > 450 ms u mužů nebo ≥ 460 ms u žen nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT, Skupina P
• Základní SF
• Fibrilace síní s komorovou frekvencí >130 bpm na elektrokardiogramu (EKG) v klidu
• QTcF > 450 ms u pacientů

• Oftalmologické stavy:

  • Současná nebo minulá anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED)/centrální serózní retinopatie (CSR) nebo okluze retinální žíly (RVO)
  • Nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na NOT)
• Těhotné a kojící ženy
• Známá těžká přecitlivělost na selumetinib, dexamethason nebo kombinované léky nebo kteroukoli pomocnou látku těchto léčivých přípravků nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako selumetinib
• Obdrželi nebo dostávají Investigational Medicinal Product (IMP) nebo jinou systémovou protinádorovou léčbu (nezahrnující dexamethason, prednisolon nebo hydroxykarbamid) během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin, mitomycinu a suraminu) před registrací do studie nebo během období, během kterého IMP nebo systémová protinádorová léčba nebyla z těla odstraněna (např. období 5 „poločasů“), podle toho, co je nejvhodnější a podle posouzení zkoušejícího
• Prodělali nedávný velký chirurgický zákrok během minimálně 4 týdnů před registrací do studie, s výjimkou chirurgického umístění cévního vstupu
• podstoupili radiační terapii během 4 týdnů před registrací studie nebo omezené pole záření pro zmírnění během 7 dnů od první dávky zkušební léčby

• Laboratorní hodnoty uvedené níže (jednotky SI):

  • Sérový bilirubin > 1,5 x ULN (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem)
• mít důkaz o jakékoli jiné významné klinické poruše nebo laboratorním nálezu, který podle posouzení zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastnit se studie
• Máte jakékoli známky závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění (např. nestabilní nebo nekompenzované respirační, srdeční, jaterní nebo renální onemocnění, aktivní infekce (včetně hepatitidy B, hepatitidy C, HIV), aktivní krvácivá diatéza nebo transplantace ledviny)
• Máte refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významnou resekci střeva, která by nepříznivě ovlivnila absorpci/biologickou dostupnost perorálně podávaného zkušebního léku
• Jakákoli jiná aktivní malignita, která by podle názoru zkoušejícího omezovala schopnost pacienta dokončit studii