Internationale Studie mit Selumetinib in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie (SeluDex)

Einschlusskriterien:

• Morphologisch nachgewiesen rezidiviert/refraktär (M2- oder M3-Mark; ≥ 1. Rezidiv bei Erwachsenen, ≥ 2. Rezidiv in der pädiatrischen Gruppe – siehe Protokoll Anhang 5) oder progressiver B-Zell-Vorläufer oder T-akute lymphoblastische Leukämie (ALL) mit nachgewiesenen Mutationen, die den RAS-Signalweg aktivieren ( NRAS, KRAS, FLT3, PTPN11, cCBL, NF1, BRAF, IKZF2, IKZF3, IL7Rα oder JAK1), die während des Studien-Screening-Prozesses identifiziert wurden

• B-Zell-Vorläuferpatienten müssen entweder:

  • eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben, oder
  • Warten Sie auf eine CAR-T-Zelltherapie, oder
  • Als ungeeignet für eine CAR-T-Zelltherapie angesehen werden
• Gruppe P (Kinder):

• Ausreichende Nierenfunktion:

  • Gruppe A: Serumkreatinin

  • Gruppe P wie folgt:

    • 5 Jahre: Serumkreatinin 5 Jahre aber ≤ 10 Jahre: Serumkreatinin 10 Jahre aber ≤ 15 Jahre: Serumkreatinin 15 Jahre: Serumkreatinin
• Der Patient kann Selumetinib-Kapseln im Ganzen schlucken
• Leistungsstatus (PS): Gruppe A – Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Protokollanhang 6); Gruppe P – Lansky-Spielskala ≥60 % (Protokollanhang 7) oder Karnofsky-Skala ≥60 % (Anhang 8)
• Frauen im gebärfähigen Alter (Definition siehe Abschnitt 7.9.3 des Protokolls) müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben
• Gebärfähige Frauen und männliche Patienten mit gebärfähigen Frauen müssen zustimmen, während der Studie geeignete Verhütungsmittel anzuwenden (Definition siehe Abschnitt 7.9.3 des Protokolls).
• Schriftliche Einverständniserklärung
• Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Faktoren, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern könnten; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden
• Patienten, die nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) rezidivieren oder fortschreiten, müssen mindestens am Tag +100 sein, keine Anzeichen einer Graft-versus-Host-Krankheit aufweisen und mindestens eine Woche lang keine immunsuppressive Therapie erhalten haben.
• Patienten, die nach einer CAR-T-Zelltherapie rezidivieren oder fortschreiten, sollten mindestens 4 Wochen nach der Infusion von CAR-T-Zellen sein.
• Die Patienten müssen eine Körperoberfläche (KOF) ≥ 0,55 m2 haben.

Ausschlusskriterien:

• ALL ohne Vorhandensein von Mutationen, die den RAS-Signalweg aktivieren
• Reife B-Zell-Leukämie und Philadelphia-positive ALL
• Vorherige Exposition gegenüber MEK-, RAS- oder RAF-Inhibitoren
• Jede ungelöste Toxizität ≥ CTCAE-Grad 2 von einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie
• Herzerkrankungen wie folgt:

Gruppe A und P

• Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

  • Bekannte hypertrophe Kardiomyopathie
  • Bekannte arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
• Selbst wenn eine vollständige Genesung eingetreten ist, kann eine vorangegangene moderate oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF
• Schwere Herzklappenerkrankung
• Schwere angeborene Herzfehler

• Unkontrollierter Bluthochdruck:

  • Gruppe A: Blutdruck ≥150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie
  • Gruppe P: BD ≥ 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht (siehe Perzentiltabellen für Blutdruck nach Alter und Größe in Anhang 8 und 9 des Protokolls) Gruppe A
• Grundlinie (LVEF) unter der unteren Grenze des Normalwerts (LLN) oder
• Akute Koronarsyndrome innerhalb von 6 Monaten vor Studienregistrierung
• Unkontrollierte Angina - Grad II-IV der Canadian Cardiovascular Society trotz medikamentöser Therapie (Protokoll Anhang 11)
• Symptomatische Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV, frühere oder aktuelle Kardiomyopathie oder schwere Herzklappenerkrankung (Protokoll Anhang 12)
• Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >100 bpm im Elektrokardiogramm (EKG) im Ruhezustand
• QTcF > 450 ms bei männlichen Patienten oder ≥ 460 ms bei weiblichen Patienten oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung Gruppe P erhöhen
• Grundlinie SF
• Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >130 bpm im Elektrokardiogramm (EKG) im Ruhezustand
• QTcF > 450 ms bei Patienten

• Ophthalmologische Bedingungen wie folgt:

  • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte von retinaler Pigmentepithelablösung (RPED)/zentraler seröser Retinopathie (CSR) oder retinalem Venenverschluss (RVO)
  • Augeninnendruck (IOP) > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom IOD)
• Schwangere und stillende Frauen
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Selumetinib, Dexamethason oder Kombinationsmedikamente oder einen Hilfsstoff dieser Arzneimittel oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selumetinib zurückzuführen sind
• innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin und Suramin) vor der Studienregistrierung oder innerhalb von a ein Prüfpräparat (IMP) oder eine andere systemische Krebsbehandlung (ohne Dexamethason, Prednisolon oder Hydroxycarbamid) erhalten haben oder erhalten Zeitraum, in dem das IMP oder die systemische Krebsbehandlung nicht aus dem Körper ausgeschieden wurde (z. B. ein Zeitraum von 5 „Halbwertszeiten“), je nachdem, was am besten geeignet ist und vom Prüfarzt beurteilt wird
• Hatte kürzlich eine größere Operation innerhalb von mindestens 4 Wochen vor der Registrierung der Studie, mit Ausnahme der chirurgischen Platzierung des Gefäßzugangs
• Haben eine Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Studienregistrierung oder ein begrenztes Bestrahlungsfeld zur Linderung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten

• Laborwerte wie unten aufgeführt (SI-Einheiten):

  • Serumbilirubin > 1,5 x ULN (außer durch Gilbert-Syndrom)
• Beweise für andere signifikante klinische Störungen oder Laborbefunde haben, die es nach Einschätzung des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen
• Haben Sie Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung (z. instabile oder unkompensierte Atemwegs-, Herz-, Leber- oder Nierenerkrankung, aktive Infektion (einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C, HIV), aktive Blutungsneigung oder Nierentransplantation)
• An refraktärer Übelkeit und Erbrechen, chronischen Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. entzündlichen Darmerkrankungen) oder einer signifikanten Darmresektion leiden, die die Resorption/Bioverfügbarkeit der oral verabreichten Studienmedikation beeinträchtigen würden
• Jede andere aktive bösartige Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten einschränken würde, die Studie abzuschließen