Internationalt forsøg med selumetinib i kombination med dexamethason til behandling af akut lymfatisk leukæmi (SeluDex)

Inklusionskriterier:

• Morfologisk bevist recidiverende/refraktær (M2 eller M3 marv; ≥ 1. tilbagefald for voksne, ≥ 2. recidiv i pædiatrisk gruppe - se protokol Bilag 5) eller progressiv B-celle-precursor eller T-akut lymfatisk leukæmi (ALL) med demonstreret RAS-vejaktiverende NRAS, KRAS, FLT3, PTPN11, cCBL, NF1, BRAF, IKZF2, IKZF3, IL7Ra eller JAK1) identificeret under forsøgsscreeningsprocessen

• B-celleprækursorpatienter skal enten:

  • Har fået CAR -T celleterapi, el
  • Være afventende CAR -T celle terapi, eller
  • Opfattes som ikke berettiget til CAR-T-celleterapi
• Gruppe P (pædiatrisk):

• Tilstrækkelig nyrefunktion:

  • Gruppe A: Serum kreatinin

  • Gruppe P som følger:

    • 5 år: Serumkreatinin 5 år men ≤ 10 år: Serumkreatinin 10 år men ≤ 15 år: Serumkreatinin 15 år: Serumkreatinin
• Patienten er i stand til at sluge selumetinib-kapsler hele
• Ydelsesstatus (PS): Gruppe A - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (protokoltillæg 6); Gruppe P - Lansky spille skala ≥60% (Protokol Bilag 7) eller Karnofsky skala ≥60% (Bilag 8)
• Kvinder i den fødedygtige alder (se protokol afsnit 7.9.3 for definition) skal have en negativ graviditetstest
• Patienter, der er kvinder i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere, der er kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge passende prævention (se protokol afsnit 7.9.3 for definition), mens de er i forsøget
• Skriftligt informeret samtykke
• Fravær af psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske faktorer, der potentielt hæmmer overholdelse af forsøgsprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget
• Patienter, der får tilbagefald eller fremskridt efter hæmatopoetisk stamcelletransplantation (HSCT) skal være mindst på dag +100, uden tegn på graft versus host sygdom og ude af immunsuppressiv behandling i mindst en uge.
• Patienter, som får tilbagefald eller fremskridt efter CAR T-cellebehandling, bør være mindst 4 uger efter infusion af CAR T-celler.
• Patienter skal have et kropsoverfladeareal (BSA) ≥ 0,55 m2.

Ekskluderingskriterier:

• ALLE uden tilstedeværelse af RAS-pathway-aktiverende mutationer
• Moden B-celle leukæmi og Philadelphia positiv ALL
• Forudgående eksponering for MEK-, RAS- eller RAF-hæmmere
• Enhver uafklaret toksicitet ≥ CTCAE Grade 2 fra tidligere kræftbehandling, undtagen alopeci
• Hjertetilstande som følger:

Gruppe A og P

• Tidligere eller nuværende kardiomyopati, herunder men ikke begrænset til følgende:

  • Kendt hypertrofisk kardiomyopati
  • Kendt arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati
• Selvom der er sket fuld genopretning, tidligere moderat eller alvorlig svækkelse af venstre ventrikels systoliske funktion (LVEF
• Alvorlig hjerteklapsygdom
• Alvorlig medfødt hjertesygdom

• Ukontrolleret hypertension:

  • Gruppe A: BP ≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling
  • Gruppe P: BP ≥95. percentil for alder, højde og køn (se tabellerne Blodtryk efter alder og højdepercentiler i protokolbilag 8 og 9) Gruppe A
• Baseline (LVEF) under den nedre grænse for normal (LLN) eller
• Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før forsøgsregistrering
• Ukontrolleret Angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV på trods af medicinsk behandling (Protokol Bilag 11)
• Symptomatisk hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV, tidligere eller nuværende kardiomyopati eller alvorlig hjerteklapsygdom (protokolbilag 12)
• Atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 bpm på elektrokardiogram (EKG) i hvile
• QTcF >450ms hos mandlige patienter eller ≥460ms hos kvindelige patienter eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse Gruppe P
• Baseline SF
• Atrieflimren med en ventrikulær frekvens >130 bpm på elektrokardiogram (EKG) i hvile
• QTcF >450ms hos patienter

• Oftalmologiske tilstande som følger:

  • Nuværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion (RVO)
  • Intraokulært tryk (IOP) > 21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP)
• Drægtige og ammende hunner
• Kendt alvorlig overfølsomhed over for selumetinib, dexamethason eller kombinationsmedicin eller ethvert hjælpestof af disse lægemidler, eller historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som selumetinib
• Har modtaget eller modtager et undersøgelseslægemiddel (IMP) eller anden systemisk anti-cancerbehandling (ikke inklusive dexamethason, prednisolon eller hydroxycarbamid) inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas, mitomycin og suramin) før forsøgsregistrering eller inden for en periode, hvor IMP eller systemisk anticancerbehandling ikke er blevet fjernet fra kroppen (f.eks. en periode på 5 'halveringstider'), alt efter hvad der er mest passende og vurderet af investigator
• Har haft en nylig større operation inden for mindst 4 uger før forsøgsregistrering, med undtagelse af kirurgisk placering af vaskulær adgang
• Har modtaget strålebehandling inden for 4 uger før forsøgsregistrering, eller begrænset strålefelt til palliation inden for 7 dage efter første dosis af forsøgsbehandling

• Laboratorieværdier som angivet nedenfor (SI-enheder):

  • Serumbilirubin >1,5 x ULN (medmindre det skyldes Gilberts syndrom)
• Har bevis for enhver anden væsentlig klinisk lidelse eller laboratoriefund, der, som vurderet af investigator, gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget
• Har tegn på en alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom (f. ustabil eller ukompenseret åndedræts-, hjerte-, lever- eller nyresygdom, aktiv infektion (herunder hepatitis B, hepatitis C, HIV), aktive blødende diateser eller nyretransplantation)
• Har refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der ville have en negativ indvirkning på absorptionen/biotilgængeligheden af ​​den oralt administrerede forsøgsmedicin
• Enhver anden aktiv malignitet, som efter investigatorens mening ville begrænse patientens evne til at fuldføre undersøgelsen