Studio internazionale di selumetinib in combinazione con desametasone per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (SeluDex)

Criterio di inclusione:

• Morfologicamente provata recidiva/refrattaria (midollo M2 o M3; ≥1a recidiva per gli adulti, ≥2a recidiva nel gruppo pediatrico - vedere Protocollo Appendice 5) o precursore delle cellule B progressivo o leucemia linfoblastica acuta T (ALL) con dimostrate mutazioni attivanti la via RAS ( NRAS, KRAS, FLT3, PTPN11, cCBL, NF1, BRAF, IKZF2, IKZF3, IL7Rα o JAK1) identificati durante il processo di screening dello studio

• I pazienti con precursori delle cellule B devono:

  • Hanno ricevuto la terapia cellulare CAR-T, o
  • Essere in attesa della terapia cellulare CAR-T, o
  • Essere considerato non idoneo alla terapia con cellule CAR-T
• Gruppo P (pediatrico):

• Funzionalità renale adeguata:

  • Gruppo A: creatinina sierica

  • Gruppo P come segue:

    • 5 anni: creatinina sierica 5 anni ma ≤ 10 anni: creatinina sierica 10 anni ma ≤ 15 anni: creatinina sierica 15 anni: creatinina sierica
• Il paziente è in grado di deglutire le capsule di selumetinib intere
• Performance status (PS): Gruppo A - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Protocollo Appendice 6); Gruppo P - Scala di gioco Lansky ≥60% (Protocollo Appendice 7) o scala Karnofsky ≥60% (Appendice 8)
• Le donne in età fertile (vedere la sezione 7.9.3 del protocollo per la definizione) devono avere un test di gravidanza negativo
• I pazienti che sono donne in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner che sono donne in età fertile devono accettare di utilizzare un contraccettivo appropriato (vedere la sezione 7.9.3 del protocollo per la definizione) durante il periodo di prova
• Consenso informato scritto
• Assenza di qualsiasi fattore psicologico, familiare, sociologico o geografico che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo dello studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione
• I pazienti che ricadono o progrediscono dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) devono essere almeno al giorno +100, senza segni di malattia del trapianto contro l'ospite e senza terapia immunosoppressiva per almeno una settimana.
• I pazienti che ricadono o progrediscono dopo la terapia con cellule CAR T devono essere almeno 4 settimane dopo l'infusione di cellule CAR T.
• I pazienti devono avere una superficie corporea (BSA) ≥ 0,55 m2.

Criteri di esclusione:

• ALL senza presenza di mutazioni attivanti la via RAS
• Leucemia a cellule B mature e LLA Philadelphia positiva
• Precedente esposizione a inibitori MEK, RAS o RAF
• Qualsiasi tossicità irrisolta ≥ Grado 2 CTCAE da precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia
• Condizioni cardiache come segue:

Gruppo A e P

• Cardiomiopatia pregressa o attuale, incluse ma non limitate a quanto segue:

  • Cardiomiopatia ipertrofica nota
  • Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro nota
• Anche se si è verificato un recupero completo, precedente compromissione moderata o grave della funzione sistolica ventricolare sinistra (LVEF
• Grave cardiopatia valvolare
• Grave cardiopatia congenita

• Ipertensione incontrollata:

  • Gruppo A: PA ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica
  • Gruppo P: PA ≥95° percentile per età, altezza e sesso (fare riferimento alle tabelle Pressione arteriosa per età e percentili di altezza nelle Appendici 8 e 9 del protocollo) Gruppo A
• Linea di base (LVEF) al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) o
• Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della registrazione dello studio
• Angina incontrollata - Canadian Cardiovascular Society grado II-IV nonostante la terapia medica (Protocollo Appendice 11)
• Insufficienza cardiaca sintomatica New York Heart Association (NYHA) Classe II-IV, cardiomiopatia pregressa o in corso o cardiopatia valvolare grave (Protocollo Appendice 12)
• Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare >100 bpm all'elettrocardiogramma (ECG) a riposo
• QTcF >450ms nei pazienti di sesso maschile o ≥460ms nelle pazienti di sesso femminile, o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT Gruppo P
• Linea di base SF
• Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare > 130 bpm all'elettrocardiogramma (ECG) a riposo
• QTcF >450 ms nei pazienti

• Condizioni oftalmologiche come segue:

  • Anamnesi attuale o passata di distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED)/retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica (RVO)
  • Pressione intraoculare (IOP) > 21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP)
• Donne incinte e che allattano
• Ipersensibilità grave nota a selumetinib, desametasone o farmaci combinati o a qualsiasi eccipiente di questi medicinali, o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a selumetinib
• Hanno ricevuto o stanno ricevendo un medicinale sperimentale (IMP) o un altro trattamento antitumorale sistemico (esclusi desametasone, prednisolone o idrossicarbamide) entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree, mitomicina e suramina) prima della registrazione dello studio o entro un periodo durante il quale l'IMP o il trattamento antitumorale sistemico non è stato eliminato dal corpo (ad esempio un periodo di 5 "emivite"), a seconda di quale sia il più appropriato e come giudicato dallo sperimentatore
• - Hanno subito un intervento chirurgico importante recente entro almeno 4 settimane prima della registrazione allo studio, ad eccezione del posizionamento chirurgico dell'accesso vascolare
• Hanno ricevuto la radioterapia entro 4 settimane prima della registrazione dello studio o un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento di prova

• Valori di laboratorio elencati di seguito (unità SI):

  • Bilirubina sierica >1,5 x ULN (a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert)
• Avere evidenza di qualsiasi altro disturbo clinico significativo o risultato di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio
• Avere qualsiasi evidenza di una malattia sistemica grave o incontrollata (ad es. malattia respiratoria, cardiaca, epatica o renale instabile o non compensata, infezione attiva (incluse epatite B, epatite C, HIV), diatesi emorragica attiva o trapianto renale)
• Avere nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che potrebbe influire negativamente sull'assorbimento/biodisponibilità del farmaco di prova somministrato per via orale
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo che, a parere dello sperimentatore, limiterebbe la capacità del paziente di completare lo studio