Essai international du sélumétinib en association avec la dexaméthasone pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (SeluDex)

Critère d'intégration:

• Récidivant/réfractaire morphologiquement prouvé (moelle M2 ou M3 ; ≥ 1re rechute chez l'adulte, ≥ 2e rechute dans le groupe pédiatrique - voir l'annexe 5 du protocole) ou précurseur de lymphocytes B progressif ou leucémie lymphoblastique aiguë T (LAL) avec des mutations activant la voie RAS démontrées ( NRAS, KRAS, FLT3, PTPN11, cCBL, NF1, BRAF, IKZF2, IKZF3, IL7Rα ou JAK1) identifiés au cours du processus de sélection de l'essai

• Les patients précurseurs des lymphocytes B doivent soit :

  • Avoir reçu une thérapie cellulaire CAR-T, ou
  • être en attente d'une thérapie cellulaire CAR-T, ou
  • Être considéré comme inéligible à la thérapie cellulaire CAR-T
• Groupe P (pédiatrique) :

• Fonction rénale adéquate :

  • Groupe A : Créatinine sérique

  • Groupe P comme suit :

    • 5 ans : Créatinine sérique 5 ans mais ≤ 10 ans : Créatinine sérique 10 ans mais ≤ 15 ans : Créatinine sérique 15 ans : Créatinine sérique
• Le patient est capable d'avaler les gélules de sélumétinib entières
• Statut de performance (PS) : Groupe A - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Protocole Annexe 6) ; Groupe P - Échelle de jeu de Lansky ≥ 60 % (annexe 7 du protocole) ou échelle de Karnofsky ≥ 60 % (annexe 8)
• Les femmes en âge de procréer (voir la section 7.9.3 du protocole pour la définition) doivent avoir un test de grossesse négatif
• Les patients qui sont des femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires qui sont des femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception appropriée (voir la section 7.9.3 du protocole pour la définition) pendant l'essai
• Consentement éclairé écrit
• Absence de facteurs psychologiques, familiaux, sociologiques ou géographiques pouvant entraver le respect du protocole d'essai et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai
• Les patients qui rechutent ou progressent après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) doivent être au moins au jour +100, sans aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte et sans traitement immunosuppresseur pendant au moins une semaine.
• Les patients qui rechutent ou progressent après la thérapie cellulaire CAR T doivent être au moins 4 semaines après la perfusion de cellules CAR T.
• Les patients doivent avoir une surface corporelle (BSA) ≥ 0,55 m2.

Critère d'exclusion:

• LAL sans présence de mutations activant la voie RAS
• Leucémie à cellules B matures et LAL de Philadelphie positive
• Exposition antérieure aux inhibiteurs de MEK, RAS ou RAF
• Toute toxicité non résolue ≥ CTCAE Grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie
• Conditions cardiaques comme suit :

Groupe A et P

• Cardiomyopathie antérieure ou actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes :

  • Cardiomyopathie hypertrophique connue
  • Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène connue
• Même si une récupération complète s'est produite, une altération antérieure modérée ou grave de la fonction systolique ventriculaire gauche (FEVG
• Cardiopathie valvulaire sévère
• Cardiopathie congénitale grave

• HTA non contrôlée :

  • Groupe A : TA ≥150/95 mmHg malgré un traitement médical
  • Groupe P : PA ≥ 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe (veuillez vous référer aux tableaux de tension artérielle par centiles d'âge et de taille dans les annexes 8 et 9 du protocole) Groupe A
• Ligne de base (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) ou
• Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant l'enregistrement de l'essai
• Angine non contrôlée - Grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical (Annexe 11 du protocole)
• Insuffisance cardiaque symptomatique Classe II-IV de la New York Heart Association (NYHA), cardiomyopathie antérieure ou actuelle, ou cardiopathie valvulaire sévère (annexe 12 du protocole)
• Fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire > 100 bpm sur l'électrocardiogramme (ECG) au repos
• QTcF > 450 ms chez les hommes ou ≥ 460 ms chez les femmes, ou autres facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QT Groupe P
• SF de base
• Fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire > 130 bpm sur l'électrocardiogramme (ECG) au repos
• QTcF > 450 ms chez les patients

• Conditions ophtalmologiques comme suit :

  • Antécédents actuels ou passés de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) / rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou occlusion veineuse rétinienne (RVO)
  • Pression intraoculaire (PIO) > 21 mmHg ou glaucome non contrôlé (quelle que soit la PIO)
• Femelles gestantes et allaitantes
• Hypersensibilité sévère connue au sélumétinib, à la dexaméthasone ou à des médicaments combinés ou à tout excipient de ces médicaments, ou antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sélumétinib
• Avoir reçu ou recevoir un médicament expérimental (IMP) ou un autre traitement anticancéreux systémique (à l'exclusion de la dexaméthasone, de la prednisolone ou de l'hydroxycarbamide) dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine et la suramine) avant l'enregistrement de l'essai, ou dans un période pendant laquelle l'IMP ou le traitement anticancéreux systémique n'a pas été éliminé de l'organisme (par exemple, une période de 5 "demi-vies"), selon ce qui est le plus approprié et tel que jugé par l'investigateur
• Avoir subi une intervention chirurgicale majeure récente dans un délai minimum de 4 semaines avant l'inscription à l'essai, à l'exception du placement chirurgical de l'accès vasculaire
• Avoir reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'essai, ou un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 7 jours suivant la première dose du traitement d'essai

• Valeurs de laboratoire indiquées ci-dessous (unités SI) :

  • Bilirubine sérique> 1,5 x LSN (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert)
• Avoir des preuves de tout autre trouble clinique important ou résultat de laboratoire qui, à en juger par l'investigateur, rend indésirable la participation du patient à l'essai
• Avoir des signes d'une maladie systémique grave ou non contrôlée (par ex. maladie respiratoire, cardiaque, hépatique ou rénale instable ou non compensée, infection active (y compris hépatite B, hépatite C, VIH), diathèse hémorragique active ou transplantation rénale)
• Avoir des nausées et des vomissements réfractaires, des maladies gastro-intestinales chroniques (par exemple, une maladie intestinale inflammatoire) ou une résection intestinale importante qui affecterait négativement l'absorption/la biodisponibilité du médicament d'essai administré par voie orale
• Toute autre tumeur maligne active qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la capacité du patient à terminer l'étude