Ensayo internacional de selumetinib en combinación con dexametasona para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (SeluDex)

Criterios de inclusión:

• Morfológicamente probada recidivante/refractaria (M2 o M3 de médula ósea; ≥1.ª recidiva en adultos, ≥2.ª recidiva en el grupo pediátrico; consulte el Apéndice 5 del Protocolo) o leucemia linfoblástica aguda (LLA) o precursora de linfocitos B progresiva con mutaciones activadoras de la vía RAS demostradas ( NRAS, KRAS, FLT3, PTPN11, cCBL, NF1, BRAF, IKZF2, IKZF3, IL7Rα o JAK1) identificados durante el proceso de selección del ensayo

• Los pacientes con precursores de células B deben:

  • Ha recibido terapia con células CAR-T, o
  • Estar esperando terapia con células CAR-T, o
  • Ser considerado no elegible para la terapia de células CAR-T
• Grupo P (pediátrico):

• Función renal adecuada:

  • Grupo A: creatinina sérica

  • Grupo P de la siguiente manera:

    • 5 años: creatinina sérica 5 años pero ≤ 10 años: creatinina sérica 10 años pero ≤ 15 años: creatinina sérica 15 años: creatinina sérica
• El paciente puede tragar las cápsulas de selumetinib enteras.
• Estado funcional (PS): Grupo A - Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2 (Apéndice 6 del Protocolo); Grupo P - Escala de juego de Lansky ≥60% (Protocolo Apéndice 7) o Escala de Karnofsky ≥60% (Apéndice 8)
• Las mujeres en edad fértil (consulte la sección 7.9.3 del protocolo para ver la definición) deben tener una prueba de embarazo negativa
• Los pacientes que son mujeres en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas que son mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos apropiados (consulte la sección 7.9.3 del protocolo para conocer la definición) durante el ensayo.
• Consentimiento informado por escrito
• Ausencia de factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo del ensayo y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
• Los pacientes que recaen o progresan después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) deben estar al menos en el día +100, sin signos de enfermedad de injerto contra huésped y sin terapia inmunosupresora durante al menos una semana.
• Los pacientes que recaen o progresan después de la terapia con células CAR T deben estar al menos 4 semanas después de la infusión de células CAR T.
• Los pacientes deben tener un área de superficie corporal (BSA) ≥ 0,55 m2.

Criterio de exclusión:

• LLA sin presencia de mutaciones activadoras de la vía RAS
• Leucemia de células B maduras y LLA Filadelfia positiva
• Exposición previa a inhibidores de MEK, RAS o RAF
• Cualquier toxicidad no resuelta ≥ CTCAE Grado 2 de terapia anticancerígena previa, excepto alopecia
• Condiciones cardíacas de la siguiente manera:

Grupo A y P

• Miocardiopatía previa o actual que incluye, entre otras, las siguientes:

  • Miocardiopatía hipertrófica conocida
  • Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho conocida
• Incluso si se ha producido una recuperación completa, el deterioro previo moderado o grave de la función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI)
• Enfermedad cardíaca valvular severa
• Cardiopatía congénita grave

• Hipertensión no controlada:

  • Grupo A: PA ≥150/95 mmHg a pesar de tratamiento médico
  • Grupo P: PA ≥ percentil 95 para edad, altura y sexo (consulte las tablas de percentiles de presión arterial por edad y altura en los apéndices 8 y 9 del protocolo) Grupo A
• Línea de base (FEVI) por debajo del límite inferior normal (LLN) o
• Síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al registro del ensayo
• Angina no controlada - Grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar de la terapia médica (Apéndice 11 del Protocolo)
• Insuficiencia cardíaca sintomática Clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA), miocardiopatía previa o actual, o enfermedad cardíaca valvular grave (Apéndice 12 del Protocolo)
• Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en el electrocardiograma (ECG) en reposo
• QTcF >450ms en pacientes masculinos o ≥460ms en pacientes femeninas, u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT Grupo P
• SF de referencia
• Fibrilación auricular con frecuencia ventricular >130 lpm en electrocardiograma (ECG) en reposo
• QTcF >450ms en pacientes

• Condiciones oftalmológicas de la siguiente manera:

  • Antecedentes actuales o pasados ​​de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED)/retinopatía serosa central (CSR) u oclusión de la vena retiniana (RVO)
  • Presión intraocular (PIO) > 21 mmHg o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO)
• Hembras gestantes y lactantes
• Hipersensibilidad grave conocida a selumetinib, dexametasona o medicamentos combinados o cualquier excipiente de estos medicamentos, o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a selumetinib
• Ha recibido o está recibiendo un medicamento en investigación (IMP) u otro tratamiento sistémico contra el cáncer (sin incluir dexametasona, prednisolona o hidroxicarbamida) dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina y suramina) antes del registro del ensayo, o dentro de un período durante el cual el IMP o el tratamiento anticanceroso sistémico no se ha eliminado del cuerpo (por ejemplo, un período de 5 'vidas medias'), lo que sea más apropiado y según lo juzgue el investigador
• Haber tenido una cirugía mayor reciente dentro de un mínimo de 4 semanas antes del registro del ensayo, con la excepción de la colocación quirúrgica del acceso vascular
• Haber recibido radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al registro del ensayo, o campo limitado de radiación para paliación dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

• Valores de laboratorio que se enumeran a continuación (unidades SI):

  • Bilirrubina sérica >1,5 x ULN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert)
• Tener evidencia de cualquier otro trastorno clínico significativo o hallazgo de laboratorio que, a juicio del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo.
• Tiene alguna evidencia de una enfermedad sistémica grave o no controlada (p. enfermedad respiratoria, cardíaca, hepática o renal inestable o no compensada, infección activa (incluyendo hepatitis B, hepatitis C, VIH), diátesis hemorrágica activa o trasplante renal)
• Tiene náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) o una resección intestinal significativa que afectaría negativamente la absorción/biodisponibilidad del medicamento de prueba administrado por vía oral.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa que, en opinión del investigador, limitaría la capacidad del paciente para completar el estudio